Abstract Background The angiotensin-converting enzyme (ACE) insertion/deletion (I/D) polymorphism (rs4340) is associated with the pathogenesis of heart failure (HF). This polymorphism may contribute to a greater propensity for severe HF and excess weight. Objective To evaluate adiposity, cardiac function, and their association with ACE I/D polymorphism in HF patients. Methods Cross-sectional study with ambulatory individuals ≥18 years diagnosed with HF. Genetic analysis was performed using polymerase chain reaction followed by agarose gel electrophoresis. Left ventricular ejection fraction (LVEF) was determined by echocardiography. Nutritional status was assessed using body mass index, while adiposity was analyzed using bioelectrical impedance analysis (BIA), waist circumference, waist-to-hip ratio, and waist-to-height ratio. The adopted significance level was 5% (p < 0.05). Results Seventy-one individuals were included, with a mean age of 55.8 ± 13.0 years, predominantly male (66.2%), with functional class I and II (90.9%), and a median LVEF of 30% (24-40). The prevalence of overweight was 38%, class I obesity was 23.9%, and class II and III obesity was 12.7%, with 50.7% exhibiting excess adiposity as assessed by BIA. A total of 88 D alleles and 54 I alleles of the ACE gene were identified. Regarding ACE genotypes, 38.1% were DD, 47.8% were ID, and 14.1% were II. In the multivariate analysis, the D allele (DD + ID genotypes versus II) was associated with LVEF (PR 0.995; 95% CI 0.991–1.000; p = 0.048) and with the etiology of HF (dilated cardiomyopathy: PR 1.283; 95% CI 1.039–1.583; p = 0.021). No independent association was found with adiposity. Conclusion The presence of the D allele of the ACE polymorphism is associated with LVEF and HF etiology. Despite overweight being prevalent in the sample, no independent associations were found.

Resumo Fundamento O polimorfismo de Inserção/Deleção (I/D) da enzima conversora de angiotensina (ECA) (rs4340) está associado à patogênese da insuficiência cardíaca (IC). Esse polimorfismo pode contribuir para uma maior propensão à IC grave e ao excesso de peso. Objetivo Avaliar a adiposidade, a função cardíaca e sua associação com o polimorfismo I/D da ECA em pacientes com IC. Métodos Estudo transversal com indivíduos ambulatoriais com idade ≥18 anos diagnosticados com IC. A análise genética foi realizada por reação em cadeia da polimerase seguida de eletroforese em gel de agarose. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi determinada por ecocardiografia. O estado nutricional foi avaliado pelo índice de massa corporal, enquanto a adiposidade foi avaliada pela análise de Bioimpedância elétrica (BIA), circunferência da cintura, razão cintura-quadril e razão cintura-estatura. O nível de significância adotado foi de 5% (p < 0,05). Resultados Setenta e um indivíduos foram incluídos, com média de idade de 55,8 ± 13,0 anos, predominantemente do sexo masculino (66,2%), com classe funcional I e II (90,9%) e FEVE mediana de 30% (24-40). A prevalência de sobrepeso foi de 38%, obesidade classe I foi de 23,9% e obesidade classe II e III foi de 12,7%, com 50,7% apresentando excesso de adiposidade conforme avaliado pela BIA. Um total de 88 alelos D e 54 alelos I do gene da ECA foram identificados. Em relação aos genótipos da ECA, 38,1% eram DD, 47,8% eram ID e 14,1% eram II. Na análise multivariada, o alelo D (genótipos DD+ID versus II) foi associado à FEVE (RP de 0,995; IC de 95% 0,991–1,000; p = 0,048) e à etiologia da IC (cardiomiopatia dilatada: RP 1,283; IC de 95% 1,039–1,583; p = 0,021). Nenhuma associação independente foi encontrada com a adiposidade. Conclusão A presença do alelo D do polimorfismo da ECA está associada à FEVE e à etiologia da IC. Apesar da prevalência do sobrepeso na amostra, não foram encontradas associações independentes.

Abstract Background ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) is a common and severe form of acute myocardial infarction (AMI). Objectives The study aimed to investigate the relationship between serum nitric oxide (NO) and endothelin-1 (ET-1) levels with the severity of STEMI and their predictive value for major adverse cardiovascular events (MACE) within one year after percutaneous coronary intervention (PCI) in STEMI patients. Methods The retrospective study was conducted on 269 STEMI patients who underwent PCI. The patients were categorized into two groups: those who developed MACE (112 cases) and those who did not (157 cases) within one year. NO and ET1 levels were measured in collected serum using enzyme-linked immunosorbent assay. Receive-operating characteristics (ROC) curve was used to analyze the prognostic potential of NO and ET1 individually and in combination, p<0.05 was considered statistically significant. Results Significant differences were noted between the two groups concerning age, Killip classification, left ventricular ejection fraction, cardiac troponin I (cTnI), creatine kinase-MB (CK-MB), as well as serum NO and ET-1 levels. The study observed that patients who developed MACE had lower serum NO and higher ET-1 levels upon admission. Further analysis revealed a significant inverse relationship between serum NO and ET-1 levels and the severity of myocardial infarction. A combined detection model, -0.082 * NO + 0.059 * ET-1, demonstrated promising prognostic value for the occurrence of MACE within one year post-PCI. Conclusions Serum NO and ET-1 levels serve as valuable prognostic markers for MACE in STEMI patients undergoing PCI, exhibiting a strong correlation with AMI severity.

Resumo Fundamento O infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMCSST) é uma forma comum e grave de infarto agudo do miocárdio (IAM). Objetivos O estudo teve como objetivo investigar a relação entre os níveis séricos de óxido nítrico (NO) e endotelina-1 (ET-1) com a gravidade do IAMCSST e seu valor preditivo para eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) dentro de um ano após intervenção coronária percutânea (ICP) em pacientes com IAMCSST. Métodos O estudo retrospectivo foi conduzido em 269 pacientes com IAMCSST submetidos a ICP. Os pacientes foram categorizados em dois grupos: aqueles que desenvolveram MACE (112 casos) e aqueles que não desenvolveram (157 casos) em um ano. Os níveis de NO e ET-1 foram medidos no soro coletado usando ensaio imunoenzimático. A curva ROC (Receive-Operating Characteristics) foi usada para analisar o potencial prognóstico de NO e ET-1 individualmente e em combinação, p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Resultados Foram observadas diferenças significativas entre os dois grupos em relação à idade, classificação de Killip, fração de ejeção do ventrículo esquerdo, troponina I cardíaca (cTnI), creatina quinase-MB (CK-MB), bem como níveis séricos de NO e ET-1. O estudo observou que pacientes que desenvolveram MACE tinham níveis séricos mais baixos de NO e níveis mais altos de ET-1 na admissão. Análises posteriores revelaram uma relação inversa significativa entre os níveis séricos de NO e ET-1 e a gravidade do infarto do miocárdio. Um modelo de detecção combinado, -0,082 * NO + 0,059 * ET-1, demonstrou valor prognóstico promissor para a ocorrência de MACE dentro de um ano após a ICP. Conclusões Os níveis séricos de NO e ET-1 servem como marcadores prognósticos valiosos para MACE em pacientes com STEMI submetidos a ICP, exibindo uma forte correlação com a gravidade do IAM.

Abstract Background Acute coronary syndrome (ACS) is one of the leading causes of mortality worldwide. Knowing the predisposing factors is essential for preventing it. Objectives To describe the etiological and epidemiological characteristics of the population with ACS admitted to an emergency room in the State of São Paulo. Methods The prospective cohort study, based on electronic medical records from a public cardiology institute located in the state of São Paulo, Brazil, describes 5,580 patients hospitalized with ACS between August 2018 and October 2022. The main epidemiological characteristics, the association between confirmed ACS and risk scores, and adverse events during hospitalization and in the 30-day follow-up after hospital discharge were evaluated. The significance level was set at 5%. Results The main factors associated with ACS were hypertension (80.38%), obesity or overweight (72.47%), and previous coronary artery disease (CAD) (59.11%). In the GRACE score, 65.10% were considered low risk, while 81.34% in the TIMI and 71.16% in the HEART were identified as moderate risk. Catheterization represented 84.93% of the diagnostic methods. Clinical treatment was the strategy adopted in 46.47% of the cases. In the 30-day evolution, 3.10% presented major bleeding, 7.86% infarction/reinfarction, 5.55% stroke, and 2.53% evolved to death. Conclusion The results of the largest Brazilian ACS registry to date highlight the impact of potentially modifiable risk factors on the occurrence of ischemic events in the local population. The findings may contribute to the development of public policies aimed at preventing and controlling the burden of ischemic disease in the country.

Resumo Fundamentos A síndrome coronariana aguda (SCA) é uma das principais causas de mortalidade no mundo. Conhecer os fatores predisponentes é essencial para a prevenção desta. Objetivos Descrever as características etiológicas e epidemiológicas da população com SCA admitida em um pronto-socorro do Estado de São Paulo. Métodos A coorte prospectiva realizada com base nos registros de prontuário eletrônico de um instituto cardiológico público localizado no Estado de São Paulo descreve 5.580 pacientes internados com SCA entre agosto de 2018 e outubro de 2022. Avaliou-se as principais características epidemiológicas, a associação entre confirmação de SCA e escores de risco, eventos adversos durante o internamento e no seguimento de 30 dias após a alta hospitalar. O nível de significância foi de 5%. Resultados Os principais fatores associados a SCA foram hipertensão (80,38%), obesidade ou sobrepeso (72,47%) e doença arterial coronariana prévia (59,11%). No escore Grace, 65,10% foram considerados de baixo risco, enquanto 81,34% no TIMI e 71,16% no HEART foram identificados como risco moderado. O cateterismo representou 84,93% dos métodos diagnósticos. O tratamento clínico foi a estratégia adotada em 46,47% dos casos. Na evolução em 30 dias, 3,10% apresentaram sangramento maior, 7,86% infarto/reinfarto, 5,55% acidente vascular encefálico e 2,53% evoluíram para óbito. Conclusão Os resultados do maior registro de SCA brasileiro até o momento evidenciam o impacto dos fatores de risco potencialmente modificáveis na ocorrência de eventos isquêmicos na população local. Os achados podem contribuir para o desenvolvimento de políticas públicas visando a prevenção e controle da carga da doença isquêmica no país.

Abstract Background In patients with persistent atrial fibrillation (AF), addition of posterior wall isolation (PWI) to pulmonary vein isolation (PVI) is controversial. Objective Compare PVI plus PWI versus PVI alone in patients with persistent AF. Methods We searched PubMed (by MEDLINE), Embase, LILACS, CENTRAL (by Cochrane Library), and Clinicaltrials.gov databases for randomized trials comparing PVI + PWI and PVI alone in persistent AF. The outcomes were: (i) AF recurrence; (ii) composite of recurrent atrial arrhythmias (i.e., AF, atrial tachycardia, or atrial flutter); (iii) major clinical complications (i.e., pericardial effusion or tamponade, sinus node dysfunction, or atrioesophageal fistula); (iv) mean ablation time. Risk of bias and quality of evidence were evaluated using the Cochrane Risk of Bias 2.0 tool and GRADE, respectively. Statistical significance was set at 5%, and subgroup and sensitivity analyses were performed. Results We included eight studies and 1119 patients, of which 561 underwent PVI + PWI. During follow-up (12 – 24 months), recurrence of AF was significantly reduced with adjunctive PWI (RR 0.66, 95% CI 0.44-0.98). Composite of recurrent atrial arrhythmias did not differ significantly (RR 0.83, 95% CI 0.65-1.06). Major clinical complications (RR 0.81, 95% CI 0.42-1.58) were similar, with PVI alone having a shorter mean procedure time (mean difference -23.37 minutes, 95% CI -30.23, -16.50). Conclusion Adjunctive PWI appears to be effective in improving recurrent AF, but not recurrence of all atrial arrhythmias. Procedure time was longer with PVI + PWI without significant change in overall safety. Further studies should focus on long-term benefit.

Resumo Fundamento Em pacientes com fibrilação atrial (FA) persistente, a realização do isolamento da parede posterior (IPP) além do isolamento das veias pulmonares (IVP) é controversa. Objetivo Comparar IVP mais IPP versus IVP exclusivo em pacientes com FA persistente. Métodos Trata-se de uma revisão sistemática conduzida nas bases de dados PubMed (MEDLINE), Embase, LILACS, CENTRAL (Cochrane Library), e Clinicaltrials.gov por ensaios clínicos randomizados comparando IVP + IPP e IVP exclusivo e FA persistente. Os desfechos foram (i) recorrência de FA; (ii) recorrência de arritmias atriais, isto é, FA, taquicardia atrial, ou flutter atrial); (iii) complicações clínicas importantes (isto é, derrame ou tamponamento pericárdico; disfunção do nó sinusal ou fístula atrioesofágica); (iv) tempo médio de ablação. O risco de viés e a qualidade da evidência foram avaliados usando a ferramenta Cochrane de avaliação de risco de viés (RoB 2.0) e o GRADE, respectivamente. A significância estatística foi estabelecida em 5%, e análises por subgrupos e de sensibilidade foram realizadas. Resultados Foram incluídos oito estudos e 1119 pacientes, dos quais 561 se submeteram a IVP+IPP. Durante o seguimento (12-24 meses), a recorrência de FA foi significativamente diminuída com IPP adjuvante (RR 0,66; IC 95%; 0,44-0,98). O composto de arritmias atriais recorrentes não difere significativamente (RR 0,83, IC 95% 0,65- 1,06). As complicações clínicas maiores (RR 0,81, IC95% 0,42-1,58) foram similares, e o IVP exclusivo foi associado a um tempo médio mais curto de procedimento (diferença média -23,37 minutos, IC 95% -30,23, -16,50). Conclusão O IPP adjuvante parece efetivo em melhorar FA recorrente, mas não a recorrência de todas as arritmias atriais. O tempo de procedimento foi mais longo com IVP + IPP sem mudança significativa na segurança global. Mais estudos são necessários para investigar os benefícios em longo prazo.

Abstract Background A new formula for estimating small, dense, low-density lipoprotein cholesterol (sdLDL-C) based on the results of the standard lipid panel is proposed. Objectives To assess the association between estimated sdLDL-C (EsdLDL-C) and atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) risk. Methods A total of 12,192 participants from the Korea National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES) database between 2010 and 2020 were included in this cross-sectional study. EsdLDL-C was calculated as EsdLDL-C= LDL-C - [1.43 × LDL-C - (0.14 × (ln (TG) × LDL-C)) - 8.99]. Logistic regression analyses were utilized to assess the association between EsdLDL-C and ASCVD risk. Subgroup analyses were performed based on age, body mass index (BMI), hypertension, and diabetes. An odds ratio (OR) with a 95% confidence interval (CI) was used for evaluation. P<0.05 was considered statistically significant. Results Among 12,192 participants, 1,239 (10.16%) had ASCVD. The mean sdLDL-C of participants was estimated to be 42.43±14.75 mg/dL using the formula. Elevated EsdLDL-C levels (OR=1.33; 95%CI, 1.06-1.66) were associated with an increased risk of ASCVD. Subgroup analyses found that there may be an interaction between EsdLDL-C (Pinteraction= 0.001) or non-HDL-C (Pinteraction= 0.015) and hypertension on ASCVD risk. Conclusions Elevated estimated sdLDL-C levels were associated with the risk of ASCVD, and estimated sdLDL-C might be an alternative to sdLDL-C measurement for ASCVD risk assessment.

Resumo Fundamento Uma nova fórmula para estimar o colesterol de lipoproteínas pequenas, densas e de baixa densidade (sdLDL-C) com base nos resultados do painel lipídico padrão é proposto. Objetivos Para avaliar a associação entreestimado sdLDL-C (EsdLDL-C) e o risco de doença cardiovascular arterosclerótica (DCVA). Métodos Um total de 12.192 participantes do banco de dados do Korea National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES) entre 2010 e 2020 foram incluídos neste estudo transversal. EsdLDL-C foi calculada como EsdLDL-C = LDL-C- [1,43 × LDL-C - (0,14 × (ln (TG) × LDL-C)) - 8,99]. Análises de regressão logística foram utilizadas para avaliar a associação entre EsdLDL-C e risco de DCVA. As análises de subgrupos foram realizadas com base na idade, índice de massa corporal (IMC), hipertensão, e diabetes. Uma razão de possibilidades (OR) com um intervalo de confiança de 95% (IC) foi utilizado para avaliação. P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Resultados Entre 12.192 participantes, 1.239 (10,16%) tinham DCVA. A média de sdLDL-C dos participantes foi estimada em 42,43±14,75 mg/dL usando a fórmula. Níveis elevados de EsdLDL-C (OR=1,33; IC 95%, 1,06-1,66) foram associados a um aumento do risco de DCVA. As análises de subgrupos descobriram que pode haver uma interação entre EsdLDL-C (Pinteração=0,001) ou não-HDL-C (Pinteração=0,015) e hipertensão no risco de DCVA. Conclusões Níveis elevados estimados de sdLDL-C foram associados ao risco de DCVA, e o sdLDL-C estimado pode ser uma alternativa à medição do sdLDL-C para avaliação do risco de DCVA.

Abstract The objective of this study is to investigate the influence of physical activity on heart rate (HR) recovery, after treadmill exercise testing, in asymptomatic adults, with and without familial risk factors (FR) for cardiovascular disease. Two hundred and fifty (250) adults of both sexes aged 18 to 59 years were included in the study. None of the participants had a history of cardiovascular disease or used medications for chronic diseases. All individuals underwent exercise testing using the Ellestad protocol. Delta values were calculated by subtracting peak HR from HR in the first, second, fourth, and sixth minutes of recovery. The family history of cardiovascular disease and physical activity were documented. For statistical analysis, ANOVA was performed, followed by Bonferroni or Kruskall-Wallis multiple comparisons, followed by Dunn’s multiple comparisons. The delta values at the first, second, fourth, and sixth minutes of recovery were lower in individuals who did not engage in physical activity and had no family cardiovascular risk factor, compared to those who were physically active and had no family risk factor. No differences in delta values were observed between physically active individuals with cardiovascular risk factors and physically inactive individuals with a family history at the time points studied. In individuals without a family risk factor, physical activity appears to enhance autonomic control, increasing the capacity to reduce HR after exercise. However, this effect was not evident in those with a family risk factor, as physical activity did not impact recovery HR.

Resumo O objetivo do presente estudo é investigar a influência da prática de atividade física, na frequência cardíaca (FC) de recuperação após o teste ergométrico, em esteira, em adultos assintomáticos, com e sem fator de risco familiar para doença cardiovascular. Duzentos e cinquenta adultos de ambos os sexos com idades entre 18 e 59 anos foram estudados. Nenhum dos participantes tinham histórico de doença cardiovascular e não utilizavam remédios para doenças crônicas. Todos foram submetidos ao teste de esforço com o protocolo Ellestad. Os valores de delta foram calculados pela subtração da FC de pico pela FC do primeiro, segundo, quarto e sexto minuto de recuperação. O histórico familiar cardiovascular e de atividade física foram documentados. Para a análise estatística foi feito o teste de ANOVA seguido pelas comparações múltiplas de Bonferroni ou Kruskall-Wallis seguido das comparações múltiplas de Dunn. O delta do primeiro, segundo, quarto e sexto minuto da recuperação, foi menor nos indivíduos que não praticavam atividade física e que não tinham fator de risco cardiovascular familiar, em comparação aos fisicamente ativos e sem fator de risco familiar. Os valores de delta não foram diferentes entre os fisicamente ativos com fatores de risco cardiovascular em comparação aos fisicamente inativos com histórico familiar nos momentos estudados. A prática de atividade física, em indivíduos sem fator de risco familiar, pode promover melhor controle autonômico, proporcionando maior capacidade de reduzir a FC após o esforço. Isso não foi observado naqueles com fator de risco familiar, pois a prática de atividade física não influenciou a FC de recuperação.

Abstract Background Previous studies have shown that women with coronary artery disease (CAD) are less likely to undergo angiography and have less favorable outcomes after percutaneous coronary intervention (PCI). Objectives Assess the outcomes of women with acute coronary syndrome (ACS) and stable CAD (lesion>50%) treated with contemporary PCI using DES. Methods Observational, longitudinal cohort study with prospective follow-up included all female patients ≥ 18 years admitted at a tertiary public cardiovascular center in Brazil from January 2019 to December 2020. The level of significance adopted in the statistical analysis was 5%. Results 1146 women (average age 65 years) underwent guideline-recommended PCI. Risk factors were frequent (hypertension: 88%, dyslipidemia: 85%, diabetes: 47.5%), and 69% were admitted due to ACS. Radial access was used in 59% of patients; 1516 vessels were treated with 1725 stents implanted (1.5 stents/patient). PCI was successful in 97.7%, in-hospital death occurred in 1.2%, peri-procedural MI in 3.6%, and TIA in 0.4%. Predictors of in-hospital major adverse cardiac and cerebrovascular events (MACCE): previous stroke (OR: 2.97; CI: 1.06-7.15; p= 0.023), CKD (OR: 3.11; CI: 1.49-6.20; p= 0.002), and at least one procedural failure during PCI (OR: 10.2; CI: 1.17-5.9; p<0.001). The average follow-up was 576.2 days in 1047 patients. All-cause mortality occurred in 5.3%, cardiac death in 3.5%, recurrent ACS in 8%, and additional revascularization procedures in 5.5%. The predictors for MACCE during FU were hospital admission for ACS for the index PCI (OR: 1.58; HR: 1.06-2.35; p=0.023) and the presence of MACCE during hospitalization (OR: 6.66; HR: 2.42- 18.3; p< 0.001). Conclusion In this pioneering study involving 1146 patients treated by contemporary PCI and followed for almost 2 years, we obtained very encouraging in-hospital and mid-term results.

Resumo Fundamento Estudos prévios demonstram que mulheres com doença arterial coronariana (DAC) são menos submetidas a angiografia e apresentam resultados menos favoráveis após intervenção coronariana percutânea (ICP). Objetivos Avaliar os resultados de mulheres com síndrome coronariana aguda (SCA) e DAC estável (lesão>50%) tratadas com ICP contemporânea usando stents liberadores de drogas. Métodos Estudo de coorte observacional, longitudinal, com acompanhamento prospectivo, que incluiu todas as pacientes do sexo feminino > 18 anos admitidas em centro cardiológico público terciário no Brasil, no período de janeiro de 2019 a dezembro de 2020. Resultados 1146 mulheres (idade média de 65 anos) foram submetidas à ICP recomendada pela diretriz. Os fatores de risco foram frequentes (hipertensão: 88%, dislipidemia: 85%, diabetes: 47,5%) e 69% foram internadas devido à SCA. O acesso radial foi usado em 59% das pacientes; 1516 vasos foram tratados com 1725 stents implantados (1,5 stents/paciente). A ICP foi bem-sucedida em 97,7%, a morte intra-hospitalar ocorreu em 1,2%, IM periprocedimento em 3,6% e ataque isquêmico transitório em 0,4%. Preditores de eventos adversos cardíacos e cerebrovasculares maiores (ECCAM) intra-hospitalares: acidente vascular cerebral prévio (OR: 2,97; IC: 1,06-7,15; p = 0,023), DRC (OR: 3,11; IC: 1,49-6,20; p = 0,002) e pelo menos uma falha de procedimento durante ICP (OR: 10,2; IC: 1,17-5,9; p < 0,001). O acompanhamento médio foi de 576,2 dias em 1.047 pacientes. Mortalidade por todas as causas ocorreu em 5,3%, morte cardíaca em 3,5%, nova SCA em 8% e necessidade de nova revascularização em 5,5%. Os preditores de ECCM durante o seguimento foram admissão por SCA (retirar índice ICP) e a presença de ECCM durante a hospitalização (OR: 6,66; HR: 2,42-18,3; p< 0,001). Conclusão Neste estudo pioneiro envolvendo 1146 pacientes tratados por ICP contemporânea e acompanhados por quase 2 anos, obtivemos resultados hospitalares e de médio prazo muito encorajadores.

Abstract Background There is still a significant population of patients with embolic stroke of Undetermined Source (ESUS) whose specific attributable cause of the stroke remains unknown. Objectives Our research aimed to assess clinical, electrocardiogram, laboratory, and echocardiographic parameters that may predict the propensity of paroxysmal atrial fibrillation (PAF). Methods We enrolled seventy-five ESUS patients who were in sinus rhythm at the time of stroke diagnosis to undergo in-hospital 7-day Holter monitoring, testing for Pro-BNP, and a standard echocardiographic examination. For statistical analysis, a P-value < 0.05 was considered significant. Results The average age of the 75 ESUS patients was 58 years old. 60% of the patients were male, and the most prevalent concomitant condition was hypertension (53.3%). Forty patients had atrial cardiopathy, and 15 patients had PAF episodes. Hypertension and the E/e- > 12 were independent predictors of atrial cardiopathy, with p-values of 0.001 and 0.02, respectively. In patients with atrial cardiopathy, multivariable regression analysis was performed; PTFV > 5000 Mv.ms, LA volume index > 34 ml/m2, and ejection fraction < 45% were significant independent predictors of AF with significant p values of 0.001, < 0.001, and 0.001 respectively. Conclusions In ESUS patients, atrial cardiopathy was prevalent. Hypertension and an E/e- ratio greater than 12 were independent predictors for it. Multivariable regression analysis identified PTFV1 > 5000 mV.ms, LA volume index > 34 ml/m2, and ejection fraction < 45% as independent predictors for new-onset atrial fibrillation.

Resumo Fundamento Ainda há uma população significativa de pacientes com acidente vascular cerebral embólico de origem indeterminada (ESUS) cuja causa específica atribuível ao acidente vascular cerebral permanece desconhecida. Objetivos Nossa pesquisa teve como objetivo avaliar parâmetros clínicos, eletrocardiográficos, laboratoriais e ecocardiográficos que podem predizer a propensão à fibrilação atrial paroxística (FAP). Métodos Inscrevemos setenta e cinco pacientes ESUS que estavam em ritmo sinusal no momento do diagnóstico de acidente vascular cerebral para serem submetidos a monitoramento Holter de 7 dias no hospital, teste para Pro-BNP e um exame ecocardiográfico padrão. Para análise estatística, um valor de P < 0,05 foi considerado significativo. Resultados A idade média dos 75 pacientes ESUS foi de 58 anos. 60% dos pacientes eram do sexo masculino, e a condição concomitante mais prevalente foi hipertensão (53,3%). Quarenta pacientes tinham cardiopatia atrial, e 15 pacientes tiveram episódios de FAP. Hipertensão e E/e- > 12 foram preditores independentes de cardiopatia atrial, com valores de p de 0,001 e 0,02, respectivamente. Em pacientes com cardiopatia atrial, foi realizada análise de regressão multivariável; velocidade de força terminal da onda P na derivação V (PTFV) > 5000 mV.ms, índice de volume do átrio esquerdo > 34 ml/m2 e fração de ejeção < 45% foram preditores independentes significativos de FA com valores de p significativos de 0,001, < 0,001 e 0,001, respectivamente. Conclusões Em pacientes ESUS, a cardiopatia atrial foi prevalente. Hipertensão e uma razão E/e- maior que 12 foram preditores independentes para ela. A análise de regressão multivariável identificou PTFV1 > 5000 mV.ms, índice de volume de AE > 34 ml/m2 e fração de ejeção < 45% como preditores independentes para fibrilação atrial de início recente.

Abstract Background Treatment of atrial fibrillation (AF) with catheter ablation (CA) has evolved significantly. However, real-world data on long-term outcomes are limited, particularly in low- and middle-income countries. Objective This multicenter prospective cohort of consecutive patients aimed to evaluate the safety and efficacy of first-time CA for AF in Southern Brazil from 2009 to 2024. Methods The primary outcome was any atrial tachyarrhythmia (ATA) recurrence. Multivariable Cox proportional hazards model assessed independent predictors of recurrence. Results Among 1,043 patients (mean age 67.3 ± 11.3 years, 27.9% female), 75.5% had paroxysmal AF. At a median follow-up of 1.4 (1.0 - 3.4) years, 21.4% had ATA recurrence. Recurrence rates were 18.6% for paroxysmal and 29.8% for persistent AF, and 67.3% of events occurred within the first year after CA. Predictors of recurrence were persistent AF at baseline (hazard ratio [HR] 1.57, 95% confidence interval [CI] 1.15-2.13; p = 0.004), enlargement of left atrial diameter (HR 1.03, 95% CI 1.00-1.05; p = 0.033), and higher EHRA score of AF symptoms (HR 1.60, 95% CI 1.18-2.18; p = 0.003). Recurrence rates decreased over time according to the procedure’s calendar year, with a 9% relative reduction per consecutive year (HR 0.91; p < 0.001). There was a 2.1% rate of procedure-related adverse events. Conclusions In the largest cohort study of consecutive AF ablations in Latin America, predictors of ATA recurrence were related to later stages of AF. Complication and recurrence rates were comparable to those in high-income countries, underscoring the global applicability of CA for AF management.

Resumo Fundamento O tratamento da fibrilação atrial (FA) com ablação por cateter evoluiu significativamente. No entanto, dados do cenário clínico real em desfechos de longo prazo são limitados, particularmente em países de baixa e média renda. Objetivo Este estudo prospectivo, multicêntrico, do tipo coorte de pacientes consecutivos tem como objetivo avaliar a segurança da primeira ablação por cateter da FA na região sudeste do Brazil entre 2009 e 2024. Métodos O desfecho primário foi a recorrência de qualquer taquiarritmia atrial (TAA). O modelo de riscos proporcionais de Cox avaliou preditores independentes de recorrência. Resultados Entre 1043 pacientes (idade média 67,3 ± 11,3 anos, 27,9% mulheres), 75,5% apresentaram FA paroxística. Após um tempo mediano de acompanhamento de 1,4 (1,0 – 3,4) anos, 21,4% apresentaram recorrência de TAA. As taxas de recorrência foram de 18,6% para FA paroxística e de 29,8% para FA persistente; 67,3% dos eventos ocorreram no primeiro ano após a ablação por cateter. Preditores de recorrência foram FA persistente no basal [hazard ratio (HR) 1,57, Intervalo de Confiança (IC) 95% 1,15-2,13; p = 0,004), aumento do diâmetro atrial esquerdo (HR 1,03, IC95% 1,00-1,05; p = 0,033), e escore EHRA de sintomas de FA mais alto (HR 1,60, IC95% 1,18-2,18; p = 0,003). As taxas de recorrência diminuíram ao longo do tempo de acordo com o ano calendário do procedimento, com uma redução de 9% por ano consecutivo (HR 0,91; p < 0,001). Houve uma taxa de 2,1% de ocorrência de eventos adversos relacionados ao procedimento. Conclusão No maior estudo coorte de ablações consecutivas da FA da América Latina, preditores de recorrência de TAA se associaram com estágios mais avançados da FA. As taxas de complicação e de recorrência foram comparáveis às de países de alta renda, destacando a aplicabilidade global da ablação por cateter para o manejo da FA.

Classes of Recommendation Class I: Conditions for which there is conclusive evidence and, failing that, general agreement that a given procedure is safe and useful/effective. Class II: Conditions for which there is conflicting evidence and/or a divergence of opinion about the safety and usefulness/efficacy of a procedure. Class IIa: Weight or evidence/opinion in favor of the procedure. Most approve. Class IIb: Safety and usefulness/efficacy less well established, with divergence of opinions. Class III: Conditions for which there is evidence and/or general agreement that a procedure is not useful/effective and, in some cases, may be harmful. Levels of Evidence Level A: Data derived from multiple large, concordant randomized trials and/or robust meta-analyses of randomized trials. Level B: Data derived from less robust meta-analyses, from a single randomized trial and/or from observational studies. Level C: Data derived from consensus opinion of experts. I usefuleffective useful effective II andor usefulnessefficacy usefulness efficacy IIa evidenceopinion approve IIb established opinions III cases harmful A large metaanalyses meta analyses B metaanalyses, analyses, studies C experts

Classes de Recomendação Classe I: Condições para as quais há evidências conclusivas e, na sua falta, consenso geral de que o procedimento é seguro e útil/eficaz. Classe II: Condições para as quais há evidências conflitantes e/ou divergência de opinião sobre a segurança e utilidade/eficácia do procedimento. Classe IIa: Peso ou evidência/opinião a favor do procedimento. A maioria aprova. Classe IIb: Segurança e utilidade/eficácia menos estabelecidas, havendo opiniões divergentes. Classe III: Condições para as quais há evidências e/ou consenso de que o procedimento não é útil/eficaz e, em alguns casos, pode ser prejudicial. Níveis de Evidência Nível A: Dados obtidos a partir de múltiplos estudos randomizados de bom porte, concordantes e/ou de metanálise robusta de estudos randomizados. Nível B: Dados obtidos a partir de metanálise menos robusta, a partir de um único estudo randomizado e/ou de estudos observacionais. Nível C: Dados obtidos de opiniões consensuais de especialistas. I falta útileficaz útil eficaz II eou utilidadeeficácia utilidade eficácia IIa evidênciaopinião evidência aprova IIb estabelecidas divergentes III casos prejudicial porte B observacionais C especialistas

Abstract Background: PRKAG2 syndrome typically manifests in adolescence and early adulthood, progressing with left ventricular hypertrophy, arrhythmias, and risk of sudden death. Findings of echocardiographic markers before clinical manifestation in children of patients affected by the disease can facilitate prevention strategies and therapeutic planning for this patient group. Objective: To identify the existence of echocardiographic findings that manifest early in children of parents affected by PRKAG2 syndrome, while they are still asymptomatic. Methods: In this cross-sectional observational study, 7 participants who were children of parents with established diagnosis of PRKAG2 syndrome, between the ages of 9 months and 12 years, with proven genetic diagnosis, underwent conventional and advanced echocardiography. Their findings were compared to those of a control group composed of 7 age- and sex-matched volunteers who were healthy from a cardiovascular point of view. P values < 0.05 were considered significant. Results: Conventional echocardiography showed statistically significantly higher values in the case group for left atrium, interventricular septum, left ventricular posterior wall, indexed ventricular mass, and relative wall thickness (p < 0.05). Global longitudinal systolic strain on 2-dimensional echocardiography did not show statistical significance between the case and control groups. None of the parameters on 3-dimensional echocardiography showed statistical significance between groups. Conclusion: Children diagnosed with PRKAG2 showed echocardiographic findings indicative of a tendency toward cardiac hypertrophy. Echocardiography can be a useful tool in the evaluation and follow-up of this patient group before the onset of clinical manifestations. Background PRKAG adulthood hypertrophy arrhythmias death Objective asymptomatic Methods crosssectional cross sectional study 1 years age sexmatched sex matched view 005 0 05 0.0 significant Results atrium septum mass p 0.05. . 0.05) 2dimensional dimensional 2 groups 3dimensional 3 Conclusion followup follow up manifestations 00 0.

Resumo Fundamento: A síndrome do PRKAG2 tipicamente se manifesta na adolescência e início da idade adulta, cursando com hipertrofia ventricular esquerda, arritmias e risco de morte súbita. O achado de marcadores ecocardiográficos antes da manifestação clínica nos filhos de pais acometidos pela doença pode facilitar a estratégia de prevenção e planejamento terapêutico para esse grupo de pacientes. Objetivo: Identificar a existência de achados ecocardiográficos que se manifestem precocemente nos filhos de pais acometidos por síndrome do PRKAG2, enquanto ainda assintomáticos. Métodos: Estudo observacional transversal em que sete participantes, filhos de pais com diagnóstico estabelecido de síndrome do PRKAG2, com idades entre 9 meses e 12 anos e diagnóstico genético comprovado, foram submetidos à ecocardiografia convencional e por técnicas avançadas, tendo seus achados comparados aos de grupo controle composto por sete voluntários pareados por sexo e idade, hígidos do ponto de vista cardiovascular. Um valor de p < 0,05 foi considerado significante. Resultados: A ecocardiografia convencional mostrou valores aumentados com significância estatística no grupo caso para átrio esquerdo, septo interventricular, parede posterior do ventrículo esquerdo, massa ventricular indexada e espessura relativa da parede (p < 0,05). O strain sistólico longitudinal global obtido pelo ecocardiograma bidimensional não mostrou diferença estatisticamente significativa entre os grupos caso e controle. Nenhum dos parâmetros ao ecocardiograma tridimensional apresentou significância estatística entre os grupos. Conclusão: Crianças diagnosticadas com PRKAG2 demonstraram achados ecocardiográficos indicativos de tendência à hipertrofia cardíaca. A ecocardiografia pode ser uma ferramenta útil na avaliação e seguimento desse grupo de pacientes, antes do início de manifestações clínicas. Fundamento PRKAG adulta esquerda súbita pacientes Objetivo assintomáticos Métodos participantes 1 comprovado avançadas cardiovascular 005 0 05 0,0 significante Resultados esquerdo interventricular 0,05. . 0,05) Conclusão cardíaca clínicas 00 0,

Abstract Cardiovascular disease is the predominant cause of mortality on a global scale. Research indicates that women exhibit a greater likelihood of presenting with non-obstructive coronary artery disease (CAD) when experiencing symptoms of myocardial ischemia in comparison to men. Additionally, women tend to experience a higher burden of symptoms relative to men, and despite the presence of ischemic heart disease, they are frequently reassured erroneously due to the absence of obstructive CAD. In cases of ischemic heart disease accompanied by symptoms of myocardial ischemia but lacking obstructive CAD, it is imperative to consider coronary microvascular dysfunction as a potential underlying cause. Coronary microvascular dysfunction, characterized by impaired coronary flow reserve resulting from functional and/or structural abnormalities in the microcirculation, is linked to adverse cardiovascular outcomes. Lifestyle modifications and the use of anti-atherosclerotic and anti-anginal medications may offer potential benefits, although further clinical trials are necessary to inform treatment strategies. This review aims to explore the prevalence, underlying mechanisms, diagnostic approaches, and therapeutic interventions for coronary microvascular dysfunction. scale nonobstructive non CAD (CAD men Additionally andor or microcirculation outcomes antiatherosclerotic anti atherosclerotic antianginal anginal benefits strategies prevalence mechanisms approaches

Resumo A doença cardiovascular é a causa predominante de mortalidade em escala global. A pesquisa indica que as mulheres, em comparação aos homens, apresentam maior probabilidade de apresentar doença arterial coronariana (DAC) não obstrutiva quando têm sintomas de isquemia miocárdica. Além disso, as mulheres tendem a apresentar uma maior carga de sintomas em relação aos homens e, apesar da presença de doença cardíaca isquêmica, são frequentemente tranquilizadas erroneamente devido à ausência de DAC obstrutiva. Nos casos de cardiopatia isquêmica acompanhada de sintomas de isquemia miocárdica, mas sem DAC obstrutiva, é imperativo considerar a disfunção microvascular coronariana como uma potencial causa subjacente. A disfunção microvascular coronariana, caracterizada por reserva de fluxo coronariano prejudicada resultante de anormalidades funcionais e/ou estruturais na microcirculação, está associada a desfechos cardiovasculares adversos. Modificações no estilo de vida e o uso de medicamentos antiateroscleróticos e antianginosos podem oferecer benefícios potenciais, embora sejam necessários mais ensaios clínicos para informar estratégias de tratamento. Esta revisão tem como objetivo explorar a prevalência, mecanismos subjacentes, abordagens diagnósticas e intervenções terapêuticas para disfunção microvascular coronariana. global (DAC miocárdica disso subjacente eou ou microcirculação adversos potenciais tratamento prevalência subjacentes

Abstract Background Analyses of extensive registries indicate adverse outcomes for women undergoing coronary artery bypass grafting (CABG) surgery, while randomized studies often lack representativeness. Objective To compare adjusted hospital outcomes between men and women undergoing CABG. Methods From July 2017 to June 2019, 3991 patients underwent primary isolated CABG, both electively and urgently, in 5 hospitals in the state of São Paulo, Brazil. To mitigate demographic differences between men and women, populations were adjusted using propensity score matching (PSM). The outcomes considered for analysis were those used by the STS Adult Database. The analyses were performed using R software, with a significance set at p<0.05. Results After PSM (1:1), each group included 1089 patients. Regarding intraoperative variables, men exhibited longer cardiopulmonary bypass (CPB) time (p<0.001), surgical time (p<0.001), a higher number of distal anastomoses (p<0.001), and increased use of arterial grafts. Regarding outcomes, women had a higher incidence of deep sternal wound infection (p=0.006), prolonged Intensive Care Unit stay (p=0.002), increased need for an intra-aortic balloon pump (p=0.04), higher blood transfusion rates (p<0.001), higher 30-day hospital readmission rates after surgery (p=0.002) and higher mortality rate (p=0.03). Conclusions Although men had longer CPB times, a greater number of arterial grafts, and a greater number of distal anastomoses, immediate results after CABG were poorer in women. (CABG representativeness 201 2019 399 urgently Paulo Brazil PSM. . (PSM) Database software p005 p 0 05 p<0.05 11, 11 1 , (1:1) 108 variables (CPB p<0.001, p0001 p<0.001 001 (p<0.001) grafts p=0.006, p0006 p=0.006 006 (p=0.006) p=0.002, p0002 p=0.002 002 intraaortic intra aortic p=0.04, p004 p=0.04 04 (p=0.04) 30day day 30 (p=0.002 p=0.03. p003 p=0.03 03 (p=0.03) times 20 39 (PSM p00 p<0.0 (1:1 10 p000 p<0.00 00 (p<0.001 p=0.00 (p=0.006 p=0.0 (p=0.04 3 (p=0.00 (p=0.03 2 p0 p<0. (1: (p<0.00 p=0. (p=0.0 p<0 (1 (p<0.0 p=0 (p=0. p< ( (p<0. p= (p=0 (p<0 (p= (p< (p

Resumo Fundamento Análises em grandes registros apontam desfechos desfavoráveis para mulheres submetidas à cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM), enquanto estudos randomizados sofrem com a falta de representatividade. Objetivo Comparar os resultados hospitalares ajustados entre homens e mulheres submetidos à CRM. Métodos Entre julho de 2017 e junho de 2019, 3991 pacientes foram submetidos à CRM primária isolada, tanto de forma eletiva como de urgência, em 5 hospitais de estado de São Paulo, Brasil. Para equilibrar as diferenças entre homens e mulheres, as populações foram ajustadas utilizando o Propensity Score Matching. Os desfechos considerados para análise foram os utilizados pelo STS Adult Database. As análises foram conduzidas no software R, considerando significância valores de p < 0,05. Resultados Após o Propensity Score Matching (1:1), cada grupo incluiu 1089 pacientes. Em relação às variáveis intraoperatórias os homens apresentaram maior tempo de CEC (p<0,001), tempo cirúrgico (p<0,001), número de anastomoses distais (p<0,001) e uso de enxertos arteriais. Em relação aos desfechos as mulheres apresentaram maior incidência de infecção de ferida profunda (p=0,006), tempo prolongado na Unidade de Terapia Intensiva (p=0,002), maior necessidade do uso de balão intraórtico (p=0,04), maior taxa de transfusão sanguínea (p<0,001), maior readmissão hospitalar em até 30 dias após a cirurgia (p=0,002) e maior taxa de óbitos (p=0,03). Conclusões Apesar dos homens terem apresentado um maior tempo de CEC, maior número de enxertos arteriais e maior número de anastomoses distais, os resultados imediatos após CRM foram piores em mulheres. CRM, , (CRM) representatividade 201 2019 399 isolada urgência Paulo Brasil Database R 005 0 05 0,05 11, 11 1 (1:1) 108 p<0,001, p0001 p<0,001 001 (p<0,001 p=0,006, p0006 p=0,006 006 (p=0,006) p=0,002, p0002 p=0,002 002 p=0,04, p004 p=0,04 04 (p=0,04) 3 (p=0,002 p=0,03. p003 p=0,03 . 03 (p=0,03) (CRM 20 39 00 0,0 (1:1 10 p000 p<0,00 (p<0,00 p=0,00 (p=0,006 p00 p=0,0 (p=0,04 (p=0,00 (p=0,03 2 0, (1: p<0,0 (p<0,0 p0 p=0, (p=0,0 (1 p<0, (p<0, p=0 (p=0, ( p<0 (p<0 p= (p=0 p< (p< (p= (p

Abstract Background Echocardiography is essential for the assessment of patients with heart transplants. However, normal values in such individuals are not clearly defined. Objectives To compare conventional echocardiographic and speckle tracking variables between patients with unrejected heart transplants and healthy individuals. Methods : A prospective study was conducted with adult patients having undergone heart transplantation at least one year earlier and submitted to endomyocardial biopsy followed by transthoracic echocardiogram (TTE). Conventional TTE measures and mechanical heart strain assessments using speckle tracking were performed and the results were compared to those of a group of healthy volunteers. Statistical significance was set at 5% (p < 0.05). Results Thirty-six transplant patients without rejection were analyzed and compared to 30 healthy individuals. Chagas disease was the main reason for transplantation. Lower left ventricular global longitudinal strain expressed in absolute values was found (11.99% in transplant patients vs. 20.60% in controls; p <0.0001), right ventricular free wall longitudinal strain (16.67% in transplant patients vs. 25.50% in controls; p <0.0001) and myocardial work indices (p < 0.0001) as well as a larger size of the left atrium (38.17 ml/m2 in transplant patients vs. 18.98 ml/m2 in controls; p <0.0001) and greater mass and relative wall thickness (p <0.0001). Conclusion Stable patients having undergone heart transplants without rejection have differences concerning echocardiographic variables compared to healthy individuals. These findings indicate that conventional echocardiographic measures and heart mechanics are altered in transplant patients even in the absence of rejection. Such findings are relevant to the clinical context and follow-up of the patient. However defined TTE. . (TTE) volunteers 5 0.05. 005 0.05 0 05 0.05) Thirtysix Thirty six 3 11.99% 1199 11 99 (11.99 vs 2060 20 60 20.60 controls <0.0001, 00001 <0.0001 , 0001 16.67% 1667 16 67 (16.67 2550 25 50 25.50 0.0001 38.17 3817 38 17 (38.1 mlm2 mlm ml m2 m ml/m 1898 18 98 18.9 <0.0001. followup follow up patient (TTE 00 0.0 11.99 119 1 9 (11.9 206 2 6 20.6 0000 <0.000 000 16.67 166 (16.6 255 25.5 0.000 38.1 381 (38. 189 18. 0. 11.9 (11. 20. <0.00 16.6 (16. 25. 0.00 38. (38 11. (11 <0.0 16. (16 (3 (1 <0. ( <0

Resumo Fundamento A ecocardiografia é essencial para avaliação do coração transplantado. No entanto, os valores de normalidade no transplante cardíaco (TC) não estão claramente definidos. Objetivos: Comparar parâmetros ecocardiográficos convencionais e pela técnica de Speckle Tracking entre pacientes transplantados cardíacos sem rejeição e uma população de indivíduos saudáveis. Métodos Foram estudados prospectivamente pacientes adultos, com menos de 1 ano de TC, que realizaram biópsia endomiocárdica de vigilância seguido de ecocardiograma transtorácico (ETT). Medidas convencionais de ETT acrescidas da avaliação de mecânica cardíaca por meio do Strain pelo Speckle Tracking foram realizadas e comparadas com um grupo de voluntários saudáveis. A significância estatística adotada para o estudo foi de 5%. Resultados Avaliou-se 36 pacientes transplantados sem rejeição, os quais foram comparados com 30 indivíduos saudáveis. Observou-se redução nos valores de Strain Global Longitudinal de Ventrículo Esquerdo em valor absoluto (11,99% transplantados, 20,60% controle, p<0,0001), Strain de parede livre de Ventrículo Direito (transplantados 16,67%, controle 25,50%, p<0,0001) e dos índices de trabalho miocárdico (p<0,0001), maior tamanho do átrio esquerdo (38,17 ml/m2 transplantados, controle 18,98 ml/m2, p<0,0001), maior índice de massa e espessura relativa das paredes (p<0,0001) e a presença da Doença de Chagas como principal etiologia para o transplante. Conclusão Os transplantados cardíacos estáveis e sem rejeição apresentaram diferenças com relação aos parâmetros ecocardiográficos comparados com indivíduos saudáveis. Estes achados indicam que medidas ecocardiográficas convencionais e de mecânica cardíaca são alteradas em transplantados mesmo na ausência de rejeição e podem ser relevantes para o contexto clínico e acompanhamento dos pacientes. transplantado entanto TC (TC definidos Objetivos saudáveis adultos ETT. . (ETT) 5 5% Avaliouse Avaliou se 3 Observouse Observou 11,99% 1199 11 99 (11,99 2060 20 60 20,60 p<0,0001, p00001 p p<0,0001 , 0 0001 1667 16 67 16,67% 2550 25 50 25,50% 38,17 3817 38 17 (38,1 mlm2 mlm ml m2 m ml/m 1898 18 98 18,9 (p<0,0001 (ETT 11,99 119 9 (11,9 206 2 6 20,6 p0000 p<0,000 000 166 16,67 255 25,50 38,1 381 (38, 189 18, (p<0,000 11,9 (11, 20, p000 p<0,00 00 16,6 25,5 38, (38 (p<0,00 11, (11 p00 p<0,0 16, 25, (3 (p<0,0 (1 p0 p<0, ( (p<0, p<0 (p<0 p< (p< (p