Abstract Carnitine palmitoyltransferase II (CPT II) deficiency is an autosomal recessive inherited disorder related to lipid metabolism affecting skeletal muscle. The first cases of CPT II deficiency causing myopathy were reported in 1973. In 1983, Werneck et al published the first two Brazilian patients with myopathy due to CPT II deficiency, where the biochemical analysis confirmed deficient CPT activity in the muscle of both cases. Over the past 40 years since the pioneering publication, clinical phenotypes and genetic loci in the CPT2 gene have been described, and pathogenic mechanisms have been better elucidated. Genetic analysis of one of the original cases disclosed compound heterozygous pathogenic variants (p.Ser113Leu/p.Pro50His) in the CPT2 gene. Our report highlights the historical aspects of the first Brazilian publication of the myopathic form of CPT II deficiency and updates the genetic background of this pioneering publication. 1973 1983 4 described elucidated p.Ser113Leu/p.Pro50His pSer113LeupPro50His pSerLeupProHis p Ser113Leu Pro50His Ser Leu Pro His (p.Ser113Leu/p.Pro50His 197 198 pSer LeupPro SerLeu ProHis 19 1

Resumo Deficiência de carnitina palmitoiltransferase II (CPT II) é uma desordem de herança autossômica recessiva relacionada com o metabolismo do lipídio afetando músculo esquelético. Os primeiros dois casos de deficiência de CPT II causando miopatia foram relatados em 1973. Em 1983, Werneck et al. publicaram os primeiros pacientes brasileiros com miopatia por deficiência de CPT II, nos quais a análise bioquímica confirmou a atividade deficiente da CPT nos músculos em ambos os casos. Após 40 anos desde a publicação pioneira, fenótipos clínicos e loci genético no gene CPT2 foram descritos, bem com os mecanismos patológicos foram melhor elucidados. A análise genética de um dos casos da publicação original apresentou variantes patogênicas em heterozigose composta (p.Ser113Leu/p.Pro50His) no gene CPT2. O nosso relato destaca os aspectos históricos da primeira publicação brasileira da forma miopática da deficiência de CPT II e atualiza as bases genéticas dessa publicação pioneira. esquelético 1973 1983 al 4 pioneira descritos elucidados p.Ser113Leu/p.Pro50His pSer113LeupPro50His pSerLeupProHis p Ser113Leu Pro50His Ser Leu Pro His (p.Ser113Leu/p.Pro50His 197 198 pSer LeupPro SerLeu ProHis 19 1

Abstract Background Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disease usually caused by antibodies against the acetylcholine receptor (AChR-Abs), muscle-specific tyrosine kinase (MuSK-Abs), or low-density lipoprotein receptor-related protein 4 (LRP4-Abs). However, there are MG patients who do not have these antibodies and are thus said to have triple-seronegative (triple-SN) MG. Objective This study aims to describe the frequency and clinical and epidemiological characteristics of patients with triple-SN MG. Methods This was a retrospective cross-sectional study carried out through the analysis of medical records. Descriptive and analytical statistical analysis was performed comparing subgroups of myasthenic patients, classified according to serological profile. Results The sample population consisted of 93 MG patients: 85 were positive for antibodies, 80 (86%) with AChR-Abs, 5 (5.4%) with MuSK-Abs, and no MG patients with LRP4-Abs. Eight patients (8.6%) had triple-SN MG; they had a median age at disease onset of 30 years (21-45). Their most common initial symptoms were ptosis, diplopia, and generalized weakness. Most patients presented with mild symptoms at their last visit, reflecting a median MG composite scale score of 4 (0-6), and 75% of patients had an adequate response to treatment. Conclusion Our study showed a low frequency of triple-SN MG in Brazilian MG patients. Triple-SN MG was predominant in females, who presented with ptosis, diplopia, and generalized weakness, and most patients had an adequate response to immunosuppressive treatment. There was no significant difference between triple-SN MG and the other subgroups. (MG AChRAbs, AChRAbs AChR Abs , (AChR-Abs) musclespecific muscle specific MuSKAbs, MuSKAbs MuSK (MuSK-Abs) lowdensity density receptorrelated related LRP4Abs. LRP4Abs LRPAbs LRP4 . LRP (LRP4-Abs) However tripleseronegative triple seronegative tripleSN SN (triple-SN crosssectional cross sectional records profile 9 8 86% 86 (86% Abs, AChR-Abs 5.4% 54 (5.4% MuSK-Abs Abs. LRP4-Abs 8.6% 6 (8.6% 3 2145. 2145 21 45 (21-45) ptosis diplopia weakness visit 06, 06 0 (0-6) 75 treatment TripleSN Triple females (AChR-Abs (MuSK-Abs (LRP4-Abs (86 5.4 (5.4 8.6 (8.6 214 2 (21-45 (0-6 7 (8 5. (5. 8. (8. (21-4 (0- ( (5 (21- (0 (21 (2

Resumo Antecedentes A Miastenia gravis (MG) é uma desordem autoimune geralmente causada por anticorpos antirreceptores de acetilcolina (anti-RACh), tirosina quinase músculo-específica (anti-MuSK) ou proteína 4 relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (anti-LRP4). No entanto, em uma parcela dos pacientes, nenhum destes três anticorpos pôde ser detectado, sendo estes casos denominados "triplo-soronegativos". Objetivo Descrever a frequência, bem como as características clínicas e epidemiológicas dos pacientes com MG triplo-soronegativa. Métodos Consiste em um estudo transversal e restrospectivo, realizado através da análise de prontuários médicos. Foi realizada análise estatística descritiva e analítica entre os subgrupos de pacientes, classificados de acordo com o perfil sorológico. Resultados A população consistiu de 93 pacientes com MG: 85 pacientes apresentavam positividade para anticorpos, sendo 80 (86%) com anticorpos anti-RACh, cinco (5,4%) com anti-MuSK, e não foram encontrados pacientes com anti-LRP4. Oito (8,6%) eram pacientes triplo-soronegativos, que apresentaram idade média de início da doença de 30 anos (21-45), e com sintomas iniciais mais comuns de ptose, diplopia e fraqueza generalizada. 75% dos pacientes triplo-soronegativos apresentaram resposta adequada ao tratamento. Conclusão O estudo demonstrou uma baixa frequência da pacientes com MG triplo-soronegativa na população brasileira. A MG triplo-soronegativa foi predominante nas mulheres, que se apresentaram com ptose, diplopia ou fraqueza generalizada, e a maioria dos pacientes apresentou resposta adequada ao tratamento imunossupressor. Não houve diferença significativa entre a MG triplo-soronegativa e os demais subgrupos. (MG antiRACh, antiRACh anti RACh , (anti-RACh) músculoespecífica músculo específica antiMuSK MuSK (anti-MuSK antiLRP4. antiLRP4 antiLRP LRP4 . LRP (anti-LRP4) entanto detectado triplosoronegativos. triplosoronegativos triplo soronegativos "triplo-soronegativos" triplosoronegativa. triplosoronegativa soronegativa. soronegativa restrospectivo médicos sorológico 9 8 86% 86 (86% RACh, anti-RACh 5,4% 54 5 (5,4% antiMuSK, MuSK, anti-MuSK LRP4. anti-LRP4 8,6% 6 (8,6% triplosoronegativos, soronegativos, 3 2145, 2145 21 45 (21-45) ptose generalizada 75 brasileira mulheres imunossupressor (anti-RACh (anti-LRP4 "triplo-soronegativos (86 5,4 (5,4 anti-LRP 8,6 (8,6 214 2 (21-45 7 (anti-LRP (8 5, (5, 8, (8, (21-4 ( (5 (21- (21 (2

Abstract Limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) is a group of myopathies that lead to progressive muscle weakness, predominantly involving the shoulder and pelvic girdles; it has a heterogeneous genetic etiology, with variation in the prevalence of subtypes according to the ethnic backgrounds and geographic origins of the populations. The aim of the present study was to analyze a series of patients with autosomal recessive LGMD (LGMD-R) to contribute to a better characterization of the disease and to find the relative proportion of the different subtypes in a Southern Brazil cohort. The sample population consisted of 36 patients with LGMD-R. A 9-gene targeted next-generation sequencing panel revealed variants in 23 patients with LGMD (64%), and it identified calpainopathy (LGMD-R1) in 26%, dysferlinopathy (LGMD-R2) in 26%, sarcoglycanopathies (LGMD-R3–R5) in 13%, telethoninopathy (LGMD-R7) in 18%, dystroglicanopathy (LGMD-R9) in 13%, and anoctaminopathy (LGMD-R12) in 4% of the patients. In these 23 patients with LGMD, there were 27 different disease-related variants in the ANO5, CAPN3, DYSF, FKRP, SGCA, SGCB, SGCG, and TCAP genes. There were different causal variants in different exons of these genes, except for the TCAP gene, for which all patients carried the p.Gln53* variant, and the FKRP gene, which showed recurrence of the p.Leu276Ile variant. We analyzed the phenotypic, genotypic and muscle immunohistochemical features of this Southern Brazilian cohort. Limbgirdle Limb girdle (LGMD weakness girdles etiology populations LGMDR R (LGMD-R cohort 3 LGMDR. R. LGMD-R 9gene gene 9 nextgeneration next generation 2 64%, 64 64% , (64%) LGMDR1 R1 (LGMD-R1 26 26% LGMDR2 R2 (LGMD-R2 LGMDR3–R5 LGMDR3R5 LGMDRR R3–R5 R3 R5 (LGMD-R3–R5 13 13% LGMDR7 R7 (LGMD-R7 18 18% LGMDR9 R9 (LGMD-R9 LGMDR12 R12 (LGMD-R12 4 diseaserelated related ANO5 ANO CAPN3 CAPN DYSF SGCA SGCB SGCG genes pGln53 pGln p Gln53 Gln p.Gln53 variant pLeu276Ile pLeuIle Leu276Ile Leu Ile phenotypic 6 (64% LGMDR3 LGMDR3–R LGMDR3R R3R5 RR R3–R (LGMD-R3–R 1 pGln5 Gln5 p.Gln5 pLeu LeuIle (64 R3R p.Gln (6 (

Resumo A distrofia muscular de cinturas (DMC) é um grupo de miopatias que leva à fraqueza muscular progressiva, e envolvendo predominante as cinturas escapular e pélvica. A DMCtem uma etiologia genética heterogênea, com variação na prevalência de subtipos de acordo com as origens étnicas e geográficas das populações. O objetivo deste estudo foi analisar uma série de pacientes com DMC do tipo autossômico recessivo (DMC-R) para contribuir para uma melhor caracterização da doença e encontrar a proporção relativa dos diferentes subtipos em uma coorte do Sul do Brasil. A população amostral foi composta por 36 pacientes com DMC-R. O painel de sequenciamento de nova geração com 9 genes revelou variantes em 23 pacientes com DMC (64%), e identificou calpainopatia (DMC-R1) em 26%, disferlinopatia (DMC-R2) em 26%, sarcoglicanopatias (DMC-R3–R5) em 13%, teletoninopatia (D-MCR7) em 18%, distroglicanopatia (D-MCR9) em 13%, e anoctaminopatia (DMC-R12) em 4% dos pacientes. Nesses 23 pacientes com DMC, havia 27 variantes diferentes nos genes ANO5, CAPN3, DYSF, FKRP, SGCA, SGCB, SGCG e TCAP. Foram encontradas diferentes variantes em diferentes éxons desses genes, com exceção do gene TCAP, para o qual todos os pacientes eram portadores da variante p.Gln53*, e do gene FKRP, que apresentou recorrência da variante p.Leu276Ile. As características fenotípicas, genotípicas e imuno-histoquímicas musculares desta coorte do Sul do Brasil foram analisadas. (DMC progressiva pélvica heterogênea populações DMCR R (DMC-R 3 DMCR. R. DMC-R 2 64%, 64 64% , (64%) DMCR1 R1 (DMC-R1 26 26% DMCR2 R2 (DMC-R2 DMCR3–R5 DMCR3R5 DMCRR R3–R5 R3 R5 (DMC-R3–R5 13 13% DMCR7 D MCR7 MCR (D-MCR7 18 18% DMCR9 MCR9 (D-MCR9 DMCR12 R12 (DMC-R12 4 ANO5 ANO CAPN3 CAPN DYSF FKRP SGCA SGCB TCAP pGln53 pGln p Gln53 Gln p.Gln53* pLeu276Ile pLeuIle Leu276Ile Leu Ile p.Leu276Ile fenotípicas imunohistoquímicas imuno histoquímicas analisadas 6 (64% DMCR3 DMCR3–R DMCR3R R3R5 RR R3–R (DMC-R3–R 1 (D-MCR pGln5 Gln5 p.Gln53 pLeu LeuIle (64 R3R p.Gln5 (6 p.Gln (