RESUMO Antecedentes: Glioblastoma é o tumor cerebral primário maligno mais comum e continua sendo uma doença letal com poucas opções terapêuticas. As imunoterapias, em especial, os inibidores de checkpoint imunológico (ICPi), revolucionaram o tratamento do câncer, mas seu papel no glioblastoma é incerto. Objetivo: Revisar o estado atual do papel das imunoterapias no glioblastoma, com ênfase nos ensaios clínicos ICPi publicados recentemente. Métodos: Neste artigo de revisão, analisamos criticamente os resultados da primeira geração de estudos de ipilimumab, nivolumab e pembrolizumab em glioblastoma, bem como as perspectivas futuras. Resultados: A expressão de PD-L1 é frequente no glioblastoma, variando de 60-70% dos pacientes. Estudos de fase 1 de nivolumab com e sem ipilimumab, bem como pembrolizumab, não revelaram novas questões de tolerabilidade nem neurotoxicidade. No entanto, ensaios randomizados de fase 3 de nivolumab não apontaram melhorias na sobrevida em relação ao bevacizumab em glioblastoma recorrente, nenhum papel na doença recém-diagnosticada como substituto da temozolomida em tumores promotores de MGMT não metilados e nenhum benefício como adição à temozolomida em tumores MGMT metilados. No entanto, estudos que examinaram amostras de tumores pós-tratamento mostraram sinais de aumento da resposta imunológica, e respostas radiográficas ocasionais de longa duração foram observadas. Um pequeno estudo de pembrolizumab sugeriu um papel potencial como tratamento “neoadjuvante” no glioblastoma recorrente ressecável, ao passo que outros estudos estão investigando a seleção de pacientes com maior carga mutacional e novos agentes e estratégias combinatórias. Conclusão: Apesar dos ensaios iniciais negativos, a imunoterapia continua sendo de grande interesse no glioblastoma, e muitos ensaios ainda estão em andamento. No entanto, melhorar a nossa compreensão dos mecanismos de imunossupressão e disfunção das células T induzidas tanto pelo tumor quanto pelo microambiente do SNC continua sendo crucial para o desenvolvimento de abordagens imunoterapêuticas bem-sucedidas nesta doença.

ABSTRACT Background: Glioblastoma, the most common malignant primary brain tumor, remains a lethal disease with few therapeutic options. Immunotherapies, particularly immune checkpoint inhibitors (ICPi), have revolutionized cancer treatment, but their role in glioblastoma is uncertain. Objective: To review the state of immunotherapies in glioblastoma, with an emphasis on recently published ICPi clinical trials. Methods: In this editorial/opinion article, we critically review results of the first generation of trials of ipilimumab, nivolumab and pembrolizumab in glioblastoma, as well as future directions. Results: Expression of PD-L1 is frequent in glioblastoma, ranging from 60-70% of patients. Phase 1 studies of nivolumab with and without ipilimumab, as well as pembrolizumab, showed no new safety concerns in brain tumors, and no neurotoxicity. However, randomized phase 3 trials of nivolumab showed no survival improvements over bevacizumab in recurrent glioblastoma; no role in newly diagnosed disease as a replacement for temozolomide in unmethylated MGMT promoter tumors; and no benefit as an addition to temozolomide in methylated MGMT tumors. However, studies examining post treatment tumor samples have shown signs of increased immunologic response, and occasional long lasting radiographic responses have been seen. A small study of pembrolizumab suggested a potential role as a “neoadjuvant” treatment in resectable recurrent glioblastoma, while other studies are investigating selection of patients with higher mutational burden and novel agents and combinatorial strategies. Conclusion: Despite initial negative trials, immunotherapy remains of high interest in glioblastoma, and many trials are still ongoing. Improving our mechanistic understanding of the immunosuppression and T cell dysfunction induced by both tumor and the CNS microenvironment remains however crucial for the development of successful immunotherapeutic approaches in this disease.

Hiperssexualidade é uma condição rara mas bem reconhecida após lesão do sistema nervoso central. A literatura medica registra casos secundários a disfunção do hipotálamo, do lobo temporal e do lobo frontal. Relatamos o caso de um homem de 63 anos de idade que desenvolveu alterações neuropsicológicas com hiperssexualidade como característica mais proeminente, desinibição, moderada perda de memória, hipersonia e irritabilidade após infarto talâmico paramediano bilateral. O SPECT evidenciou hipoperfusão frontal. Nós acreditamos que esses achados sejam expressão da disfunção de circuitos córtico-subcorticais frontais, particularmente do circuito órbito-frontal, secundária ao infarto dorsomedial do tálamo, que provavelmente desempenha papel relevante na determinação do comportamento sexual humano. Este caso favorece uma possível função moduladora do tálamo sobre os circuitos córtico-subcorticais frontais.

Hypersexuality is a rare but well recognized condition following brain injury. It has been described secondarily to dysfunction in the hypothalamus, the temporal and frontal lobes. We report a 63 year-old man that developed neuropsychological disturbances with hypersexuality as a prominent feature, disinhibition and moderate memory loss, hypersomnia and irritability after a bilateral paramedian thalamic infarction. A SPECT showed frontal hypoperfusion. We believe that these findings are expression of frontal-subcortical circuits dysfunction, particularly the orbitofrontal circuit, secondary to dorso medial thalamic infarction which probably plays a role in the determination of human sexual behavior. This case favors a thalamic modulation of frontal function.

In this work, a spectrophotometric flow injection analysis system using a crude extract of avocado (Persea americana) as a source of polyphenol oxidase to dopamine determination was developed. The substrates and enzyme concentrations from 2.4x10-7 to 5.3x10-4 mol L-1 and 28 to 332 units mL-1 were evaluated, respectively. In addition, the FIA parameters such as sample loop (50 to 500 µL), flow rate (1.4 to 4.3 mL min-1) and reactor length (100 to 500 cm) were also evaluated in a 0.1 mol L-1 phosphate buffer solution (pH 7.0). Dopamine solution concentrations were determined using 277 units mL-1 enzyme solution, 400 mL enzyme loop, 375 µL sample loop, 2.2 mL min-1 flow rate and a reactor of 350 cm. The analytical curve showed a linearity from 5.3x10-5 to 5.3x10-4 mol L-1 dopamine with a detection limit of 1.3x10-5 mol L-1. The analytical frequency was 46 h-1 and the RSD lower than 0.5% for 5.3x10-4 mol L-1 dopamine solution (n=10). A paired t-test showed that all results obtained for dopamine in commercial formulations using the proposed flow injection procedure and a spectrophotometric procedure agree at the 95% confidence level.

As antocianinas, pigmentos da classe dos flavonóides, são os principais substâncias cromogênicas encontrados nas flores vermelhas, azuis e púrpuras. Uma das principais características das antocianinas, com aproveitamento didático é a sua mudança de coloração em função do pH do meio. Este trabalho se insere em um projeto mais amplo, que visa propor experimentos simples e de baixo custo para ensino, utilizando-se de vegetais facilmente encontrados no Brasil. Os corantes utilizados se prestam ao ensino desde conceitos básicos de equilíbrio químico para estudantes de ensino médio, de indicadores em titulação para cursos de química geral e até da Lei de Lambert-Beer e de Espectros de Absorção, para cursos de instrumentação. A espécie utilizada foi Solanum nigrum L (maria-preta), cujo extrato bruto foi utilizado como agente cromóforo. Usando o extrato bruto como indicador em titulações ácido-base, observaram-se erro relativos da ordem de 0,11-1,0%, quando comparado com os resultados potenciométricos. A mudança de cor observada foi de vermelho para amarelo, entre pH 4 e 10. Espectros de absorção na região do UV e do visível foram obtidos em diferentes pH, para determinação dos comprimentos de onda dos máximos de absorção, bem como para demonstração da mudança da forma destes espectros em função da acidez do meio.

Anthocyanins, pigments of flavonoids class, are the most important chromophors found in blue, red and purple vegetal tissues, whose color changes depending on the pH. The goal of this work was to propose a simple and cheap experiment to chemical education, using vegetal species easily found in Brazil. Such class of comounds presents a potential interest to students and teachers alike, to be useful in illustrating chemical principles such as acid-base equilibria, pKa, light absorption, effects of changes in conjugated double bounds, etc. The specie used was Solanum nigrum L (maria-preta) whose fruits crude extract was used to obtain molecular absorption spectra, to verify the Lambert-Beer law and as an indicator in acid-base titrations. The end point results obtained with the crude extracts when compared to the glass electrode ones showed relative errors between 0,1 and 1,0%. The color changed from red to yellow between pH 4 and 10. To determine the highest absorption wavelenght and demonstrate the shape changing of spectra in function of the acidity, the absorption spectra in UV and visible regions were obtained in different pH values.