摘要每年大约有五十万人被认为患上了多重抗药性结核病。 其中仅有 20% 的人目前接受推荐的治疗方案，而大约只有 10% 的人成功治愈。 治疗不佳便会导致持续性传播，这可能是当前传染病加剧的原因。 治疗范围的扩大受限于当前的治疗方案，该种方案不仅冗长、昂贵、耐受性差，并且很难在多数患者居住的环境中予以实施。 虽然新药让我们有机会改善治疗方案，但是当前和计划的临床试验仍无法保证制定出有助于迅速扩大治疗范围的方案。 在本文中，我们主张临床试验应通过开展及时的、大规模性的操作型研究加以实施，而该种研究须能针对新药和方案的使用提供程式化数据，从而同时改善救生治疗的情况。 感知风险--如新药的抗药性快速产生--需要在高水平的死亡率和传播率之间寻求平衡，否则其将持续存在。 获得加倍治疗并提高治疗成功率，可在未来十年中挽救大约一百万人的生命。

RésuméOn estime à un demi-million le nombre de personnes qui contractent chaque année la tuberculose multirésistante. De nos jours, à peine 20% d'entre elles reçoivent le traitement recommandé, et seulement 10% environ sont traitées avec succès. L'accès limité au traitement est probablement responsable de l'épidémie actuelle qui se propage par une transmission continue. L'amélioration de l'accès au traitement est freinée par les schémas thérapeutiques actuels, lesquels sont très longs, chers, mal tolérés et difficiles à gérer dans les régions où résident la plupart des patients. Bien que de nouveaux médicaments permettent d'améliorer les schémas thérapeutiques, les essais cliniques actuels et prévus ne laissent que peu d'espoir quant au développement de schémas qui favoriseraient l'amélioration rapide de l'accès au traitement. Dans cet article, nous soutenons que les essais cliniques sont certes nécessaires, mais qu'ils doivent être accompagnés d'une recherche opérationnelle de grande ampleur effectuée en temps voulu. Cette recherche permettrait d'obtenir des données programmatiques sur l'utilisation des nouveaux médicaments et schémas tout en améliorant l'accès à un traitement pouvant sauver des vies. Les risques perçus - tels que le développement rapide d'une résistance aux nouveaux médicaments - doivent être mis en balance avec les taux élevés de mortalité et de transmission qui se maintiendraient sans cela. Doubler l'accès au traitement et accroître son efficacité permettrait de sauver environ un million de vies au cours de la décennie à venir.

РезюмеСчитается, что ежегодно туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью заболевает около полумиллиона человек. Из этих пациентов только 20% в настоящее время получают рекомендованное лечение, а успешно вылечиваются лишь около 10%. Недостаточный доступ к лечению является вероятной причиной нынешней эпидемии, которая продолжает распространяться. Расширению масштабов лечения препятствуют существующие схемы лечения, которые являются продолжительными, дорогостоящими, плохо переносятся больными и которые трудно проводить в местах проживания большинства пациентов. Несмотря на то что в настоящее время планируются или уже проводятся испытания новых лекарственных препаратов, способных усовершенствовать схемы лечения, эти испытания вряд ли позволят сделать лечение более своевременным в широких масштабах. В данной статье мы приводим доводы в пользу того, что клинические испытания (безусловно, необходимые) должны сопровождаться своевременными, крупномасштабными, операционными исследованиями для получения программных данных о применении новых лекарственных препаратов и лечебных курсов, а также улучшения доступа к жизненно необходимому лечению. Предполагаемые риски, например стремительное развитие устойчивости к новым препаратам, необходимо соотносить с высоким уровнем заболеваемости и смертности, который в противном случае будет сохраняться. Если в следующем десятилетии лечение станет в два раза доступнее и его эффективность будет повышена, потенциально удастся спасти около одного миллиона жизней.

AbstractApproximately half a million people are thought to develop multidrug-resistant tuberculosis annually. Barely 20% of these people currently receive recommended treatment and only about 10% are successfully treated. Poor access to treatment is probably driving the current epidemic, via ongoing transmission. Treatment scale-up is hampered by current treatment regimens, which are lengthy, expensive, poorly tolerated and difficult to administer in the settings where most patients reside. Although new drugs provide an opportunity to improve treatment regimens, current and planned clinical trials hold little promise for developing regimens that will facilitate prompt treatment scale-up. In this article we argue that clinical trials, while necessary, should be complemented by timely, large-scale, operational research that will provide programmatic data on the use of new drugs and regimens while simultaneously improving access to life-saving treatment. Perceived risks - such as the rapid development of resistance to new drugs - need to be balanced against the high levels of mortality and transmission that will otherwise persist. Doubling access to treatment and increasing treatment success could save approximately a million lives over the next decade.

ملخصيسود الاعتقاد بأن ما يقرب من نصف مليون شخص يعانون من السل المقاوم للأدوية المتعددة سنويًا. وبالكاد يتلقى 20% من هؤلاء الأشخاص حاليًا العلاج الموصى به، وحوالي 10% منهم فقط يتم علاجهم بنجاح. ولعل عدم توفر سبل الحصول على العلاج هو ما يؤدي إلى انتشار الوباء الحالي عبر الانتقال المستمر للعدوى. وتتعرقل جهود التوسع في تقديم العلاج بسبب النظم العلاجية الحالية، والتي يشوبها طول المدة والتكلفة العالية وعدم القدرة على تحملها، فضلاً عن صعوبة تقديمها في الأماكن التي يقيم فيها معظم المرضى. على الرغم من أن الأدوية الجديدة توفر فرصة لتحسين نظم العلاج، فإن التجارب السريرية الحالية والمخطط لها لا تقدم سوى القليل من الأمل لإعداد نظم من شأنها تيسير سبل التطوير العاجل لعملية التوسع في تقديم العلاج. ونحن إذ نطرح في هذه المقالة رأينا القائل بأن التجارب السريرية - رغم ضرورتها - إلا أنه ينبغي استكمالها في الوقت المناسب، وعلى نطاق واسع، وإجراء البحث الميداني الذي سيوفر البيانات البرامجية المتعلقة باستخدام أدوية ونظم علاج جديدة مع العمل في نفس الوقت على تطوير سبل الوصول إلى العلاج اللازم لإنقاذ الحياة. ويلزم موازنة الأخطار الملحوظة - مثل التطور السريع لمقاومة الأدوية الجديدة - مع المعدلات المرتفعة للوفيات وانتقال العدوى التي ستستمر بخلاف ذلك. ومن الممكن أن تؤدي مضاعفة فرص إتاحة العلاج وزيادة نسب نجاح العلاج إلى إنقاذ ما يقرب من مليون شخص على مدى السنوات العشرة المقبلة.

ResumenSe estima que alrededor de 500.000 personas al año desarrollan tuberculosis multirresistente. Apenas el 20% de estas personas recibe un tratamiento recomendado y solo el 10% se somete a un tratamiento eficaz. Probablemente la epidemia actual, a través de la transmisión continua, se deba al escaso acceso al tratamiento. La ampliación del tratamiento se ve obstaculizada por los regímenes terapéuticos actuales, que son prolongados, caros, producen intolerancia y son complicados de administrar en los lugares donde residen los pacientes. A pesar de que los nuevos fármacos son una oportunidad de mejorar los regímenes terapéuticos, los ensayos clínicos actuales y planificados no ofrecen demasiadas esperanzas para desarrollar regímenes que faciliten una ampliación del tratamiento a corto plazo. En este artículo sostenemos que los ensayos clínicos, mientras sea necesario, deberían ir acompañados de una investigación operativa oportuna a gran escala que proporcione información programática sobre el uso de los nuevos fármacos y regímenes, mientras mejora el acceso a un tratamiento que salvará vidas. Los riesgos, como el rápido desarrollo de la resistencia a nuevos fármacos, deberían equilibrarse frente a los altos niveles de mortalidad y transmisión que, de otro modo, continuarán existiendo. Duplicar el acceso al tratamiento y aumentar su éxito podría salvar alrededor de un millón de vidas en la próxima década.

Fewer than 20% of patients with multidrug-resistant (MDR) tuberculosis are receiving treatment and there is an urgent need to scale up treatment programmes. One of the biggest barriers to scale-up is the treatment regimen, which is lengthy, complex, ineffective, poorly tolerated and expensive. For the first time in over 50 years, new drugs have been developed specifically to treat tuberculosis, with bedaquiline and potentially delamanid expected to be available soon for treatment of MDR cases. However, if the new drugs are merely added to the current treatment regimen, the new regimen will be at least as lengthy, cumbersome and toxic as the existing one. There is an urgent need for strategy and evidence on how to maximize the potential of the new drugs to improve outcomes and shorten treatment. We devised eight key principles for designing future treatment regimens to ensure that, once they are proven safe in clinical trials, they will be clinically effective and programmatically practicable. Regimens should contain at least one new class of drug; be broadly applicable for use against MDR and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis complex strains; contain three to five effective drugs, each from a different drug class; be delivered orally; have a simple dosing schedule; have a good side-effect profile that allows limited monitoring; last a maximum of 6 months; and have minimal interaction with antiretrovirals. Following these principles will maximize the potential of new compounds and help to overcome the clinical and programmatic disadvantages and scale-up constraints that plague the current regimen.

Resumen Menos del 20 % de los pacientes con tuberculosis multirresistente (MDR) recibe tratamiento, al tiempo que existe una necesidad apremiante de ampliar los programas de tratamiento. Uno de los mayores obstáculos para la ampliación es el propio programa de tratamiento, el cual resulta largo, complejo, ineficaz, caro y no se tolera bien. Por primera vez en más de 50 años se han desarrollado fármacos nuevos específicos para tratar la tuberculosis y se espera que la bedaquilina y, potencialmente, la delamanida estén disponibles pronto para tratar los casos de tuberculosis multirresistente. Sin embargo, si se limitan a introducir los fármacos nuevos al programa de tratamiento actual, el programa nuevo será, como mínimo, tan largo, complicado y tóxico como el presente. Es, por tanto, muy urgente diseñar una estrategia y reunir pruebas sobre cómo maximizar el potencial de los fármacos nuevos para mejorar los resultados y acortar el tratamiento. Hemos establecido ocho principios esenciales para el diseño de los programas de tratamiento futuros a fin de garantizar que, una vez que se hayan probado en ensayos clínicos, sean eficaces desde el punto de vista clínico y viables mediante programación. Los programas deben contener, al menos, un tipo nuevo de fármaco, poder aplicarse de forma amplia para su uso contra la tuberculosis multirresistente y las cepas complejas de Mycobacterium tuberculosis ultrarresistentes, contener de tres a cinco medicamentos eficaces, cada uno de una clase de fármaco diferente; suministrarse por vía oral, tener un horario de dosificación simple y un perfil adecuado de efectos secundarios que permita una supervisión restringida, durar un máximo de 6 meses y tener una interacción mínima con antirretrovirales. Si se siguen estos principios, se maximizará el potencial de los compuestos nuevos y será más fácil superar los inconvenientes clínicos y programáticos, así como las barreras a la ampliación que abundan en el programa actual.

Résumé Moins de 20% des patients atteints de tuberculose multirésistante (MDR) reçoivent actuellement un traitement et il est urgent de renforcer les programmes de traitement. Un des plus grands obstacles à ce renforcement est le schéma thérapeutique qui est long, complexe, inefficace, mal toléré et coûteux. Pour la première fois en plus de 50 ans, de nouveaux médicaments ont été développés spécifiquement pour traiter la tuberculose, dont la bedaquiline et potentiellement la delamanid qui devraient être bientôt disponibles pour traiter les cas de MDR. Cependant, si les nouveaux médicaments sont juste ajoutés au schéma thérapeutique actuel, le nouveau schéma thérapeutique sera au moins aussi long, lourd et toxique que celui qui existe déjà. Il est urgent d'élaborer une stratégie et d'obtenir des preuves concernant la façon de maximiser le potentiel des nouveaux médicaments pour améliorer les résultats et raccourcir la durée du traitement. Nous avons mis au point huit principes clés pour la conception des futurs schémas thérapeutiques afin de s'assurer que, une fois qu'ils aient été éprouvés comme sûrs dans des essais cliniques, ils soient cliniquement efficaces et utilisables dans le cadre d'un programme. Les schémas thérapeutiques doivent comprendre au moins une nouvelle classe de médicament; être généralement applicables pour une utilisation contre les MDR et plus largement contre les souches complexes de Mycobacterium tuberculosis multirésistantes; comprendre trois des cinq médicaments efficaces, chacun provenant d'une classe de médicament différent; être administré par voie orale; avoir un schéma posologique simple; avoir un bon profil d'effets secondaires permettant un suivi limité; durer au moins 6 mois et avoir le moins d'interaction possible avec les antirétroviraux. Suivre ces principes maximisera le potentiel des nouveaux composés et permettra de surmonter les inconvénients cliniques et programmatiques, ainsi que les contraintes qui plombent le schéma thérapeutique actuel.

PROBLEM: The category II retreatment regimen for management of tuberculosis in previously treated patients was first introduced in the early 1990s. It consists of 8 months of total therapy with the addition of streptomycin to standard first-line medications. A review of 6500 patients on category II therapy in Georgia showed poor outcomes and high rates of streptomycin resistance. APPROACH: The National Tuberculosis Program used an evidence-based analysis of national data to convince policy-makers that category II therapy should be eliminated from national guidelines in Georgia. LOCAL SETTING: The World Health Organization tuberculosis case-notification rate in Georgia is 102 per 100 000 population. All patients receive culture and drug susceptibility testing as a standard part of tuberculosis diagnosis. In 2009, routine surveillance found multidrug-resistant tuberculosis in 10.6% of newly diagnosed patients and 32.5% of previously treated cases. RELEVANT CHANGES: Category II retreatment regimen is no longer used in Georgia. Treatment is guided by results of drug susceptibility testing - using rapid, molecular tests where possible - for all previously treated tuberculosis patients. LESSONS LEARNT: There was little resistance to policy change because the review was initiated and led by the National Tuberculosis Program. This experience can serve as a successful model for other countries to make informed decisions about the use of category II therapy.

SITUACIÓN: A principios de la década de los 90 se introdujeron las pautas de repetición del tratamiento de categoría II para la gestión de la tuberculosis en pacientes previamente tratados. Consiste en un tratamiento total de 8 meses de duración en el que se añade estreptomicina a los fármacos de primera línea. Un examen de 6500 pacientes en tratamiento de categoría II en Georgia ofreció unos resultados deficientes y unas tasas elevadas de resistencia a la estreptomicina. ENFOQUE: El Programa Nacional contra la Tuberculosis empleó un análisis de los datos nacionales basado en la evidencia para convencer a los responsables de que la categoría II del tratamiento debería ser eliminada de las directrices nacionales en Georgia. MARCO REGIONAL: La tasa de notificación de casos de tuberculosis de la Organización Mundial de la Salud en Georgia es de 102 por cada 100 000 personas. A todos los pacientes se les realiza un análisis de cultivo y una prueba de sensibilidad a los medicamentos como parte del procedimiento habitual de diagnóstico de la tuberculosis. En 2009, una vigilancia rutinaria detectó tuberculosis multirresistente en un 10,6% de los pacientes diagnosticados recientemente y en un 32,5% de los casos tratados previamente. CAMBIOS IMPORTANTES: Las pautas de repetición del tratamiento de categoría II han dejado de emplearse en Georgia. El tratamiento se guía por los resultados de la prueba de sensibilidad a los medicamentos (siempre que es posible se emplean pruebas moleculares, muy rápidas) para todos los pacientes tratados previamente contra la tuberculosis. LECCIONES APRENDIDAS: Se observó poca resistencia al cambio de estrategia porque fue el Programa Nacional contra la Tuberculosis quien inició y dirigió el examen. La presente experiencia puede servir como modelo de éxito para otros países a la hora de tomar decisiones bien informadas acerca del uso del tratamiento de categoría II.

PROBLÈME: Le schéma de retraitement de catégorie II dans le cadre de la prise en charge de la tuberculose chez des patients ayant déjà suivi un traitement a été initié au début des années 1990. Il consiste en 8 mois de traitement complet, avec l'ajout de streptomycine aux médicaments de première intention standard. Une étude portant sur 6 500 patients sous traitement de catégorie II en Géorgie a révélé de mauvais résultats, ainsi que des taux élevés de résistance à la streptomycine. APPROCHE: Le programme national de lutte contre la tuberculose a recouru à une analyse factuelle des données nationales pour convaincre les responsables politiques qu'il convenait de supprimer le traitement de catégorie II des directives thérapeutiques nationales géorgiennes. CONFIGURATION LOCALE: Le taux de notification des cas de tuberculose à l'Organisation mondiale de la Santé en Géorgie est de 102 pour 100 000 habitants. Tous les patients se soumettent à des prélèvements d'expectoration et à des tests de sensibilité aux antituberculeux, conformément aux diagnostics standard de la tuberculose. En 2009, un contrôle de routine constatait une tuberculose multi-résistante dans 10,6% des nouveaux cas diagnostiqués et dans 32,5% des cas traités antérieurement. CHANGEMENTS SIGNIFICATIFS: Le schéma de retraitement de catégorie II n'est plus utilisé en Géorgie. Le traitement est désormais orienté en fonction des tests de sensibilité aux antituberculeux avec, si possible, l'utilisation de tests moléculaires rapides, chez tous les patients précédemment traités contre la tuberculose. LEÇONS TIRÉES: Le changement de politique a rencontré peu de résistance, car l'étude a été engagée et menée par le programme national de lutte contre la tuberculose. Cette expérience peut servir de modèle réussi pour permettre à d'autres pays de prendre des décisions éclairées sur le recours au traitement de catégorie II.

OBJECTIVE: To evaluate the clinical outcomes of a publicly funded cataract elimination program. METHODS: Outcomes of all patients (186) who received extracapsular cataract extraction (ECCE) surgery free of charge at the Instituto Regional de Oftalmología in northern Peru in the first year (August 2008 to July 2009) of the Peruvian National Cataract Elimination Plan were compared retrospectively with the outcomes of all patients (68) who paid in the highest charge tier for ECCE surgery during the same period. Preoperatively, the median uncorrected visual acuity (UCVA) of National Plan patients was Hand Motion; the UCVA of paying patients was Counting Fingers (P = 0.09). Complication frequency and visual acuity (uncorrected visual acuity, pinhole visual acuity, and best correct visual acuity) were the primary outcome measures. The World Health Organization (WHO) Vision 2020 goal is for 85% of operated eyes to achieve 20/60 vision; the Ministerio de Salud del Perú goal is for 75% of eyes to achieve 20/50. RESULTS: One month postoperatively, only 24% of National Plan patients achieved a UCVA of 20/60. The median UCVA for both groups was 20/100 (P = 0.23). Intraoperative complications occurred in 27% of all patients; postoperative complications occurred in 39%. Patients more likely to have a poor outcome (UCVA < 20/200) were those who experienced a postoperative complication (odds ratio [OR] 3.3, P = 0.002), who experienced an intraoperative complication (OR 2.5, P = 0.01), and who were 75 years or older (OR 2.7, P = 0.008). National Plan patients were more likely to have an OCTET Grade II intraoperative complication (OR 4.2, P = 0.03) and were less likely to receive refractive services (OR 1.5, P = 0.002). CONCLUSIONS: Neither WHO nor Peruvian benchmarks for surgical outcome were achieved in the first year of the Peruvian National Cataract Elimination Plan. Providing more comprehensive services to patients and addressing variables correlated with poor outcomes may improve interventions and help achieve Vision 2020 goals.

OBJETIVO: Evaluar los resultados clínicos de un programa de lucha contra la ceguera por catarata con financiamiento público. MÉTODOS: Los resultados obtenidos de todos los pacientes (186) sometidos a una operación gratuita de extracción extracapsular de catarata (EECC) en el Instituto Regional de Oftalmología del norte del Perú, durante el primer año (de agosto del 2008 a julio del 2009) de la ejecución del Plan Nacional de Lucha contra la Ceguera por Catarata del Perú, se compararon retrospectivamente con los resultados de los pacientes (68) que pagaron los honorarios más elevados por una operación quirúrgica de EECC durante el mismo período. Antes de la intervención, la mediana de la agudeza visual sin corrección (AVSC) de los pacientes beneficiarios del plan nacional era de percepción de los movimientos de la mano; mientras que en los pacientes de pago era de conteo de dedos (P = 0,09). Como mediciones primarias de los resultados se consideraron la frecuencia de complicaciones y la agudeza visual (agudeza visual sin corrección, agudeza visual con agujero estenopéico y mejor agudeza visual correcta). La meta de la iniciativa Visión 2020 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) es lograr que 85% de los ojos operados alcancen un nivel de visión mínimo de 20/60; la meta del Ministerio de Salud del Perú es que 75% alcancen un nivel de 20/50. RESULTADOS: Un mes después de la intervención, solo 24% de los pacientes beneficiarios del plan nacional alcanzaron una AVSC de 20/60. La AVCS mediana en ambos grupos fue de 20/100 (P = 0,23). En 27% de los pacientes aparecieron complicaciones intraoperatorias; y en 39%, complicaciones posoperatorias. Los pacientes con mayor probabilidad de obtener un resultado deficiente (AVSC < 20/200) fueron los que presentaron alguna complicación posoperatoria (razón de posibilidades [OR] 3,3,P = 0,002), los que padecieron una complicación intraoperatoria (OR 2,5, P = 0,01) y los de 75 años de edad o mayores (OR 2,7, P = 0,008). Los pacientes beneficiarios del Plan Nacional tuvieron mayores probabilidades de tener complicaciones intraoperatorias de grado II de la escala de OCTET (OR 4,2, P = 0,03) y menores probabilidades de recibir servicios de corrección refractiva (OR 1,5, P = 0,002). CONCLUSIONES: Durante el primer año de ejecución del Plan Nacional de Lucha contra la Ceguera por Catarata del Perú no se alcanzaron los puntos de referencia peruanos ni los de la OMS en cuanto a los resultados de la cirugía. La prestación de servicios más integrales a los pacientes y la atención de las variables correlacionadas con los resultados deficientes pueden mejorar las intervenciones y contribuir a que se alcancen las metas de la iniciativa Visión 2020.