RESUMO Objetivo: Comparar, em uma coorte de pacientes com insuficiência respiratória aguda, os fenótipos de pacientes com e sem COVID-19, no contexto da pandemia, e avaliar se a COVID-19 é um preditor independente de mortalidade na unidade de terapia intensiva. Métodos: Este estudo de coorte histórico avaliou 1.001 pacientes com insuficiência respiratória aguda e suspeita de COVID-19 internados na unidade de terapia intensiva de oito hospitais. Os pacientes foram classificados como casos com e sem COVID-19 segundo os resultados da RT-PCR. Foram coletados dados sobre características clínicas e demográficas na admissão à unidade de terapia intensiva, bem como dados clínicos e laboratoriais diários e desfechos da unidade de terapia intensiva. Resultados: Embora os grupos não tenham diferido nos escores APACHE II ou SOFA na admissão, o grupo COVID-19 apresentou mais sintomas iniciais de febre, mialgia e diarreia e teve maior duração dos sintomas e maior prevalência de obesidade. Eles também apresentaram menor relação PaO2/FiO2 e níveis mais baixos de plaquetas do que os pacientes sem COVID-19 e mais alterações metabólicas, como níveis mais altos de glicemia, proteína C-reativa e desidrogenase lática. Os pacientes com insuficiência respiratória aguda sem COVID-19 apresentaram maior prevalência de doença pulmonar obstrutiva crônica/asma e cardiopatia. Os pacientes com COVID-19 permaneceram mais tempo no hospital e tiveram mais complicações, como insuficiência renal aguda, síndrome do desconforto respiratório agudo grave e infecção grave. A taxa de mortalidade por todas as causas também foi maior nesse grupo (43,7% no grupo com COVID-19 versus 27,4% no grupo sem COVID-19). O diagnóstico de COVID-19 foi um preditor de mortalidade na unidade de terapia intensiva (razão de chances de 2,77; IC95% 1,89 - 4,07; p < 0,001), independentemente da idade ou da pontuação do Índice de Comorbidade de Charlson. Conclusão: Em uma coorte prospectiva de pacientes admitidos com insuficiência respiratória aguda, os pacientes com COVID-19 apresentaram fenótipo claramente diferente e uma mortalidade mais alta do que os pacientes sem COVID-19. Isso pode ajudar a traçar uma triagem mais precisa e um tratamento adequado e oportuno para esses pacientes. Objetivo Comparar COVID19, COVID19 COVID 19, 19 pandemia COVID-1 Métodos 1001 1 001 1.00 hospitais RTPCR. RTPCR RT PCR. PCR RT-PCR Resultados febre obesidade PaO2FiO2 PaOFiO PaO2 FiO2 PaO FiO PaO2/FiO metabólicas glicemia Creativa C reativa lática crônicaasma crônica asma cardiopatia complicações 43,7% 437 43 7 (43,7 274 27 4 27,4 COVID19. . COVID-19) razão 2,77 277 2 77 IC95 IC 189 89 1,8 4,07 407 07 0,001, 0001 0,001 , 0 0,001) Charlson Conclusão 19. COVID1 COVID- 100 00 1.0 PaO2FiO 43,7 (43, 27, 2,7 IC9 18 8 1, 4,0 40 000 0,00 10 1. 43, (43 2, 4, 0,0 (4 0, (

ABSTRACT Objective: To compare, within a cohort of patients with acute respiratory failure, the phenotypes of patients with and without COVID-19 in the context of the pandemic and evaluate whether COVID-19 is an independent predictor of intensive care unit mortality. Methods: This historical cohort study evaluated 1001 acute respiratory failure patients with suspected COVID-19 admitted to the intensive care unit of 8 hospitals. Patients were classified as COVID-19 cases and non-COVID-19 cases according to real-time polymerase chain reaction results. Data on clinical and demographic characteristics were collected on intensive care unit admission, as well as daily clinical and laboratory data and intensive care unit outcomes. Results: Although the groups did not differ in terms of APACHE II or SOFA scores at admission, the COVID-19 group had more initial symptoms of fever, myalgia and diarrhea, had a longer duration of symptoms, and had a higher prevalence of obesity. They also had a lower PaO2/FiO2 ratio, lower platelet levels than non-COVID-19 patients, and more metabolic changes, such as higher levels of blood glucose, C-reactive protein, and lactic dehydrogenase. Patients with non-COVID-19 acute respiratory failure had a higher prevalence of chronic obstructive pulmonary disease/asthma and cardiopathy. Patients with COVID-19 stayed in the hospital longer and had more complications, such as acute kidney failure, severe acute respiratory distress syndrome and severe infection. The all-cause mortality rate was also higher in this group (43.7% in the COVID-19 group versus 27.4% in the non-COVID-19 group). The diagnosis of COVID-19 was a predictor of intensive care unit mortality (odds ratio, 2.77; 95%CI, 1.89 - 4.07; p < 0.001), regardless of age or Charlson Comorbidity Index score. Conclusion: In a prospective cohort of patients admitted with acute respiratory failure, patients with COVID-19 had a clearly different phenotype and a higher mortality than non-COVID-19 patients. This may help to outline more accurate screening and appropriate and timely treatment for these patients. Objective compare COVID19 COVID 19 COVID-1 Methods 100 hospitals nonCOVID19 nonCOVID non non-COVID-1 realtime real time results admission outcomes Results fever diarrhea obesity PaO2FiO2 PaOFiO PaO2 FiO2 PaO FiO PaO2/FiO ratio changes glucose Creactive C reactive protein dehydrogenase diseaseasthma disease asthma cardiopathy complications infection allcause all cause 43.7% 437 43 7 (43.7 274 27 4 27.4 group. . group) odds 2.77 277 2 77 95CI CI 95 95%CI 189 1 89 1.8 4.07 407 07 0.001, 0001 0.001 , 0 001 0.001) score Conclusion COVID1 COVID- 10 nonCOVID1 non-COVID- PaO2FiO 43.7 (43. 27. 2.7 9 18 1. 4.0 40 000 0.00 00 non-COVID 43. (43 2. 4. 0.0 (4 0. (

RESUMO Antecedentes: A doença crítica é um importante ônus permanente da assistência médica em todo o mundo e está associada a altas taxas de mortalidade. Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose do tipo 2 têm demonstrado consistentemente benefícios nos desfechos cardiovasculares e renais. Os efeitos dos inibidores do cotransportador de sódio-glicose do tipo 2 em doenças agudas ainda não foram devidamente investigados. Métodos: O DEFENDER é um estudo de iniciativa do investigador, multicêntrico, randomizado, aberto, desenhado para avaliar a eficácia e a segurança da dapagliflozina em 500 participantes adultos com disfunção orgânica aguda hospitalizados na unidade de terapia intensiva. Os participantes aptos serão randomizados 1:1 para receber 10mg de dapagliflozina e o tratamento padrão por até 14 dias ou apenas o tratamento padrão. O desfecho primário é um composto hierárquico de mortalidade hospitalar, início de terapia renal substitutiva e tempo de internação na unidade de terapia intensiva, até 28 dias. O monitoramento da segurança será rigoroso durante todo o estudo. Conclusão: O DEFENDER é o primeiro estudo desenvolvido para investigar o uso de um inibidor do cotransportador de sódio-glicose do tipo 2 em pacientes de unidade de terapia intensiva geral com disfunção orgânica aguda. O estudo fornecerá informações relevantes sobre o uso de medicamentos dessa classe promissora em pacientes críticos. Registro ClincalTrials.gov: NCT05558098 Antecedentes sódioglicose sódio glicose renais investigados Métodos investigador multicêntrico randomizado aberto 50 11 1 1: mg hospitalar Conclusão críticos ClincalTrials.gov ClincalTrialsgov ClincalTrials gov NCT NCT0555809 5 NCT055580 NCT05558 NCT0555 NCT055 NCT05 NCT0

ABSTRACT Background: Critical illness is a major ongoing health care burden worldwide and is associated with high mortality rates. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors have consistently shown benefits in cardiovascular and renal outcomes. The effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in acute illness have not been properly investigated. Methods: DEFENDER is an investigator-initiated, multicenter, randomized, open-label trial designed to evaluate the efficacy and safety of dapagliflozin in 500 adult participants with acute organ dysfunction who are hospitalized in the intensive care unit. Eligible participants will be randomized 1:1 to receive dapagliflozin 10mg plus standard of care for up to 14 days or standard of care alone. The primary outcome is a hierarchical composite of hospital mortality, initiation of kidney replacement therapy, and intensive care unit length of stay, up to 28 days. Safety will be strictly monitored throughout the study. Conclusion: DEFENDER is the first study designed to investigate the use of a sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor in general intensive care unit patients with acute organ dysfunction. It will provide relevant information on the use of drugs of this promising class in critically ill patients. ClinicalTrials.gov registry: NCT05558098 Background rates Sodiumglucose Sodium glucose cotransporter2 cotransporter 2 cotransporter- outcomes sodiumglucose sodium investigated Methods investigatorinitiated, investigatorinitiated investigator initiated, initiated investigator-initiated multicenter openlabel open label 50 11 1 1: mg alone therapy stay Conclusion ClinicalTrialsgov ClinicalTrials gov registry NCT NCT0555809 5 NCT055580 NCT05558 NCT0555 NCT055 NCT05 NCT0

RESUMO Objetivo: Avaliar a acurácia do persistent AKI risk index (PARI) na predição de injúria renal aguda em 72 horas após a admissão em unidade de terapia intensiva, injúria renal aguda persistente, terapia de substituição renal e óbito, em até 7 dias em pacientes internados por insuficiência respiratória aguda. Métodos: Estudo de método-diagnóstico com base em coorte de inclusão consecutiva de pacientes adultos internados em unidade de terapia intensiva de oito hospitais de Curitiba (PR) entre março e setembro de 2020, por insuficiência respiratória aguda secundária à suspeita de COVID-19, com confirmação ou refutação diagnóstica dada pelo resultado de RT-PCR para detecção do SARS-CoV-2. O potencial preditor do PARI foi analisado por curva ROC em relação a delta creatinina, SOFA e APACHE II, para os desfechos injúria renal aguda em 72 horas; injúria renal aguda persistente; terapia de substituição renal e mortalidade em até 7 dias. Resultados: Dos 1.001 pacientes da coorte, 538 foram incluídos na análise. A média de idade foi de 62 ± 17 anos, 54,8% eram homens e o APACHE II mediano foi de 12. Na admissão, o SOFA mediano era 3, e 83,3% não apresentavam disfunção renal. Após admissão na unidade de terapia intensiva, 17,1% apresentaram injúria renal aguda em 72 horas e, até o sétimo dia, 19,5% apresentaram injúria renal aguda persistente, 5% realizaram terapia de substituição renal, e 17,1% foram a óbito. O PARI apresentou área sob a curva ROC de 0,75 (0,696 - 0,807) para predição de injúria renal aguda em 72 horas, 0,71 (0,613 - 0,807) para terapia de substituição renal e 0,64 (0,565 - 0,710) para mortalidade. Conclusão: O PARI tem acurácia aceitável na predição de injúria renal aguda em 72 horas e terapia de substituição renal em até 7 dias da admissão na unidade de terapia intensiva, porém sem diferença significativa dos demais escores. Objetivo (PARI persistente óbito Métodos métododiagnóstico método diagnóstico PR (PR 2020 COVID19, COVID19 COVID 19, 19 COVID-19 RTPCR RT PCR SARSCoV2. SARSCoV2 SARSCoV SARS CoV 2. 2 SARS-CoV-2 creatinina Resultados 1001 1 001 1.00 53 análise 6 anos 548 54 8 54,8 12 3 833 83 83,3 171 17,1 dia 195 5 19,5 075 0 75 0,7 0,696 0696 696 (0,69 0,807 0807 807 071 71 0,613 0613 613 (0,61 064 64 0,6 0,565 0565 565 (0,56 0,710 0710 710 Conclusão escores 202 COVID1 COVID-1 SARS-CoV- 100 00 1.0 54, 83, 17, 07 0, 0,69 069 69 (0,6 0,80 080 80 0,61 061 61 06 0,56 056 56 (0,5 20 COVID- SARS-CoV 10 1. (0, 0,8 08 0,5 05 (0 (

ABSTRACT Objective: To evaluate the accuracy of the persistent AKI risk index (PARI) in predicting acute kidney injury within 72 hours after admission to the intensive care unit, persistent acute kidney injury, renal replacement therapy, and death within 7 days in patients hospitalized due to acute respiratory failure. Methods: This study was done in a cohort of diagnoses of consecutive adult patients admitted to the intensive care unit of eight hospitals in Curitiba, Brazil, between March and September 2020 due to acute respiratory failure secondary to suspected COVID-19. The COVID-19 diagnosis was confirmed or refuted by RT-PCR for the detection of SARS-CoV-2. The ability of PARI to predict acute kidney injury at 72 hours, persistent acute kidney injury, renal replacement therapy, and death within 7 days was analyzed by ROC curves in comparison to delta creatinine, SOFA, and APACHE II. Results: Of the 1,001 patients in the cohort, 538 were included in the analysis. The mean age was 62 ± 17 years, 54.8% were men, and the median APACHE II score was 12. At admission, the median SOFA score was 3, and 83.3% had no renal dysfunction. After admission to the intensive care unit, 17.1% had acute kidney injury within 72 hours, and through 7 days, 19.5% had persistent acute kidney injury, 5% underwent renal replacement therapy, and 17.1% died. The PARI had an area under the ROC curve of 0.75 (0.696 - 0.807) for the prediction of acute kidney injury at 72 hours, 0.71 (0.613 - 0.807) for renal replacement therapy, and 0.64 (0.565 - 0.710) for death. Conclusion: The PARI has acceptable accuracy in predicting acute kidney injury within 72 hours and renal replacement therapy within 7 days of admission to the intensive care unit, but it is not significantly better than the other scores. Objective (PARI Methods Curitiba Brazil 202 COVID19. COVID19 COVID 19. 19 COVID-1 RTPCR RT PCR SARSCoV2. SARSCoV2 SARSCoV SARS CoV 2. 2 SARS-CoV-2 creatinine Results 1001 1 001 1,00 53 analysis 6 years 548 54 8 54.8 men 12 3 833 83 83.3 dysfunction 171 17.1 195 5 19.5 died 075 0 75 0.7 0.696 0696 696 (0.69 0.807 0807 807 071 71 0.613 0613 613 (0.61 064 64 0.6 0.565 0565 565 (0.56 0.710 0710 710 Conclusion scores 20 COVID1 COVID- SARS-CoV- 100 00 1,0 54. 83. 17. 07 0. 0.69 069 69 (0.6 0.80 080 80 0.61 061 61 06 0.56 056 56 (0.5 SARS-CoV 10 1, (0. 0.8 08 0.5 05 (0 (

Resumo Fundamento Os efeitos em longo prazo da COVID-19 leve sobre a saúde física, mental e cognitiva ainda não são bem conhecidos. Objetivo Este artigo visa descrever o protocolo para o estudo em andamento Pós-COVID Brasil 2, o qual tem como objetivo avaliar os fatores associados à qualidade de vida associada à saúde e desfechos cardiovasculares e não cardiovasculares de longo prazo um ano após um episódio de COVID-19 sintomática leve. Métodos O estudo “Pós-COVID Brasil 2” é um estudo multicêntrico prospectivo que pretende incluir 1047 pacientes (NCT05197647). Entrevistas estruturas, centralizadas são conduzidas em um mês, e aos três, seis, nove e 12 meses após o diagnóstico de COVID-19. O desfecho primário é o escore de utilidade da qualidade de vida relacionada à saúde, avaliado usando o questionário EuroQol-5D-3L (EQ-5D-3L) aos 12 meses. Desfechos secundários incluem o EQ-5D-3L aos três, seis e nove meses, mortalidade por todas as causas, eventos cardiovasculares maiores, hospitalização, retorno ao trabalho ou à escola, sintomas persistentes, novas incapacidades em atividades instrumentais diárias, déficit cognitivo, ansiedade, depressão, e sintomas de transtorno do estresse pós-traumático as três, seis, nove e doze meses após a infecção pelo SARS-CoV-2. Um valor de p<0,05 será considerado estatisticamente significativo para as análises. Resultados O desfecho primário será apresentado como frequência dos domínios do EQ-5D-3L doze meses após a infecção por SARS-CoV-2. A análise principal explorará a associação das variáveis independentes com os desfechos do estudo. Conclusão O estudo “Pós-COVID Brasil 2” tem como objetivo elucidar o impacto da COVID longa sobre a qualidade de vida e desfechos cardiovasculares e não cardiovasculares de brasileiros pacientes que apresentaram COVID-19 leve. COVID19 19 COVID-1 física conhecidos PósCOVID Pós 2 104 NCT05197647. NCT05197647 NCT . (NCT05197647) estruturas mês três 1 COVID19. 19. EuroQol5D3L EuroQolDL EuroQol 5D 3L D L EQ5D3L EQDL EQ (EQ-5D-3L causas maiores hospitalização escola persistentes diárias cognitivo ansiedade depressão póstraumático pós traumático SARSCoV2. SARSCoV2 SARSCoV SARS CoV 2. SARS-CoV-2 p005 p 0 05 p<0,0 análises COVID1 COVID- 10 NCT0519764 (NCT05197647 SARS-CoV- p00 p<0, NCT051976 (NCT0519764 SARS-CoV p0 p<0 NCT05197 (NCT051976 p< NCT0519 (NCT05197 NCT051 (NCT0519 NCT05 (NCT051 NCT0 (NCT05 (NCT0 (NCT

Abstract Background The long-term effects of mild COVID-19 on physical, cognitive, and mental health are not yet well understood. Objective The purpose of this paper is to describe the protocol for the ongoing “Post-COVID Brazil” study 2, which aims to evaluate the factors associated with health-related quality of life and long-term cardiovascular and non-cardiovascular outcomes one year after a mild episode of symptomatic COVID-19. Methods The “Post-COVID Brazil” study 2 is a prospective multicenter study that plans to enroll 1047 patients (NCT05197647). Centralized, structured telephone interviews are conducted at 1, 3, 6, 9, and 12 months after COVID-19 diagnosis. The primary outcome is the health-related quality-of-life utility score, assessed using the EuroQol-5D-3L (EQ-5D-3L) questionnaire at 12 months. Secondary endpoints include the EQ-5D-3L at 3, 6, and 9 months, as well as all-cause mortality, major cardiovascular events, hospitalization, return to work or education, persistent symptoms, new disabilities in instrumental activities of daily living, cognitive impairment, anxiety, depression, and post-traumatic stress symptoms at 3, 6, 9, and 12 months after SARS-CoV-2 infection. A p-value < 0.05 will be considered statistically significant for all analyses. Results The primary endpoint will be presented as the overall frequency of the EQ-5D-3L domains 12 months after SARS-CoV-2 infection. Main analysis will explore the association of independent variables with the study outcomes. Conclusion The “Post-COVID Brazil” study 2 aims to clarify the impact of long COVID on the quality of life and cardiovascular and non-cardiovascular outcomes of Brazilian patients who have had mild COVID-19. longterm term COVID19 19 COVID-1 physical understood PostCOVID Post Brazil healthrelated related noncardiovascular non COVID19. 19. 104 NCT05197647. NCT05197647 NCT . (NCT05197647) Centralized 1 3 6 diagnosis qualityoflife score EuroQol5D3L EuroQolDL EuroQol 5D 3L D L EQ5D3L EQDL EQ (EQ-5D-3L allcause cause mortality events hospitalization education living impairment anxiety depression posttraumatic post traumatic SARSCoV2 SARSCoV SARS CoV SARS-CoV- infection pvalue p value 005 0 05 0.0 analyses COVID1 COVID- 10 NCT0519764 (NCT05197647 SARS-CoV 00 0. NCT051976 (NCT0519764 NCT05197 (NCT051976 NCT0519 (NCT05197 NCT051 (NCT0519 NCT05 (NCT051 NCT0 (NCT05 (NCT0 (NCT

Resumo Fundamento O impacto em longo prazo da hospitalização por COVID-19 sobre a saúde física, mental e cognitiva dos pacientes requer mais investigação. Objetivos Este artigo visa avaliar os fatores associados com a qualidade de vida e desfechos cardiovasculares e não cardiovasculares 12 meses após a internação hospitalar por COVID-19. Métodos Este estudo multicêntrico prospectivo pretende incluir 611 pacientes internados por COVID-19 (NCT05165979). Entrevistas telefônicas centralizadas estão programadas para ocorrer em três, seis, nove e 12 meses após a alta hospitalar. O desfecho primário é definido como o escore de utilidade de qualidade de vida relacionada à saúde avaliada pelo questionário EuroQol-5D-3L (EQ-5D-3L) aos 12 meses. Desfechos secundários são definidos como o EQ-5D-3L aos três, seis e nove meses, retorno ao trabalho ou à escola, sintomas persistentes, novas incapacidades em atividades instrumentais diárias, déficit cognitivo, ansiedade, depressão, e sintomas de transtorno do estresse pós-traumático, eventos cardiovasculares maiores, reinternação, e mortalidade por todas as causas aos três, seis, nove e 12 meses após a infecção pelo SARS-CoV-2. Um valor de p<0,05 será considerado estatisticamente significativo para as análises. Resultados O desfecho primário será apresentado como frequência do escore EQ-5D-3L 12 meses após a internação por COVID-19. Uma subanálise para identificar possíveis associações das variáveis independentes com desfechos do estudo será apresentada. Conclusão Este estudo determinará o impacto da COVID-19 sobre a qualidade de vida e de desfechos cardiovasculares e não cardiovasculares de pacientes internados 12 meses após a alta, e fornecerá novas informações ao sistema público de saúde no Brasil. COVID19 COVID 19 COVID-1 física investigação 1 COVID19. 19. 61 NCT05165979. NCT05165979 NCT . (NCT05165979) três EuroQol5D3L EuroQolDL EuroQol 5D 3L D L EQ5D3L EQDL EQ (EQ-5D-3L escola persistentes diárias cognitivo ansiedade depressão póstraumático, póstraumático pós traumático, traumático pós-traumático maiores reinternação SARSCoV2. SARSCoV2 SARSCoV SARS CoV 2. 2 SARS-CoV-2 p005 p 0 05 p<0,0 análises apresentada Brasil COVID1 COVID- 6 NCT0516597 (NCT05165979 SARS-CoV- p00 p<0, NCT051659 (NCT0516597 SARS-CoV p0 p<0 NCT05165 (NCT051659 p< NCT0516 (NCT05165 NCT051 (NCT0516 NCT05 (NCT051 NCT0 (NCT05 (NCT0 (NCT

Abstract Background The long-term impact of hospitalization for COVID-19 on patients’ physical, mental, and cognitive health still needs further assessment. Objectives This study aims to evaluate factors associated with quality of life and cardiovascular and non-cardiovascular outcomes 12 months after hospitalization for COVID-19. Methods This prospective multicenter study intends to enroll 611 patients hospitalized due to COVID-19 (NCT05165979). Centralized telephone interviews are scheduled to occur at three, six, nine, and 12 months after hospital discharge. The primary endpoint is defined as the health-related quality-of-life utility score assessed by the EuroQol-5D-3L (EQ-5D-3L) questionnaire at 12 months. Secondary endpoints are defined as the EQ-5D-3L at three, six and nine months, return to work or education, persistent symptoms, new disabilities in instrumental activities of daily living, cognitive impairment, anxiety, depression, and post-traumatic stress symptoms, major cardiovascular events, rehospitalization, as well as all-cause mortality at 3, 6, 9, and 12 months after SARS-CoV-2 infection. A p-value <0.05 will be assumed as statistically significant for all analyses. Results The primary endpoint will be presented as the frequency of the EQ-5D-3L score 12 months after COVID-19 hospitalization. A sub-analysis to identify possible associations of independent variables with study outcomes will be presented. Conclusions This study will determine the impact of COVID-19 on the quality of life and cardiovascular and non-cardiovascular outcomes of hospitalized patients 12 months after discharge providing insights to the public health system in Brazil. longterm long term COVID19 COVID 19 COVID-1 physical mental assessment noncardiovascular non 1 COVID19. 19. 61 NCT05165979. NCT05165979 NCT . (NCT05165979) three healthrelated related qualityoflife EuroQol5D3L EuroQolDL EuroQol 5D 3L D L EQ5D3L EQDL EQ (EQ-5D-3L education symptoms living impairment anxiety depression posttraumatic post traumatic events rehospitalization allcause cause 3 6 9 SARSCoV2 SARSCoV SARS CoV 2 SARS-CoV- infection pvalue p value 005 0 05 <0.0 analyses subanalysis sub analysis Brazil COVID1 COVID- NCT0516597 (NCT05165979 SARS-CoV 00 <0. NCT051659 (NCT0516597 <0 NCT05165 (NCT051659 < NCT0516 (NCT05165 NCT051 (NCT0516 NCT05 (NCT051 NCT0 (NCT05 (NCT0 (NCT