Resumo Justificativa e objetivos A administração intratecal de anti-inflamatórios não esteroides é mais eficaz no tratamento da dor pós-operatória. Anti-inflamatórios não esteroides, como o (S)-(+)-cetoprofeno, pode ser eficaz em doses intratecais inferiores às parenterais. A segurança pré-clínica relativa à possível neurotoxicidade associada ao (S)-(+)-cetoprofeno intratecal não foi avaliada. Neste estudo avaliamos a neurotoxicidade do (S)-(+)-cetoprofeno administrado por via intratecal em ratos. Métodos Conduzimos um estudo experimental randomizado e controlado por placebo em ratos Sprague-Dawley (250-300 g) com idades entre 12 e 16 semanas. Eles foram randomicamente divididos em dois grupos de tratamento [100 e 800 µg de (S)-(+)-cetoprofeno] e um de controle (água estéril). Cateteres intratecais foram colocados através do espaço atlantoaxial nos ratos anestesiados. Testes de pinça, avaliações da função motora e exames histopatológicos da medula espinhal e das raízes nervosas foram realizados nos dias 3, 7 e 21 do estudo. Os cortes da medula espinhal foram avaliados por microscopia de luz para vacuolização do funículo axonal dorsal, perda de mielina axonal, cromatólise neuronal, neurite, inflamação, aderências e fibrose das meninges. Resultados Em todos os grupos, os ratos exibiram resposta normal ao teste de pinça (pontuação = 0) e marcha normal em cada tempo observado (escore de avaliação da função motora = 1). A neurotoxicidade foi maior com os tratamentos nos dias 3 e 7 do que no dia 21 (2, 3, 0, p = 0,044; 2, 5, 0, p = 0,029, respectivamente). No dia 7, os escores totais refletindo o dano neuronal foram maiores no grupo com 800 µg que nos grupos com 100 µg e controle (5, 3, 0, p = 0,048, respectivamente). Conclusão A administração intratecal de (S)-(+)-cetoprofeno causou alterações neuro-histopatológicas dose-dependentes em ratos nos dias 3 e 7 após a aplicação e sugerindo que o (S)-(+)-cetoprofeno não deve ser administrado por via intratecal.
Abstract Background and objectives Intrathecal administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs is more efficacious for post-operative pain management. Cyclooxygenase inhibiting non-steroidal anti-inflammatory drugs like (S)-(+)-Ketoprofen, may be effective at lower intrathecal doses than parenteral ones. Preclinical safety regarding possible neurotoxicity associated with the intrathecal (S)-(+)-Ketoprofen was not evaluated. Here we analysed the neurotoxicity of intrathecally administered (S)-(+)-Ketoprofen in rats. Methods A randomized placebo-controlled experimental study was conducted. Sprague-Dawley rats (250-300 g) aged 12-16 weeks were randomly divided into 2 treatments [100 and 800 µg (S)-(+)-Ketoprofen] and control (sterile water) groups. Intrathecal catheters were placed via the atlantoaxial space in anesthetized rats. Pinch-toe tests, motor function evaluations and histopathological examinations of the spinal cord and nerve roots were performed at days 3, 7 and 21. Spinal cord sections were evaluated by light microscopy for the dorsal axonal funiculus vacuolation, axonal myelin loss, neuronal chromatolysis, neuritis, meningeal inflammation, adhesions, and fibrosis. Results Rats in all the groups exhibited normal pinch-toe testing response (score = 0) and normal gait at each observed time (motor function evaluation score = 1). Neurotoxicity was higher with treatments on days 3 and 7 than that on day 21 (2, 3, 0, p = 0.044; 2, 5, 0, p = 0.029, respectively). On day 7, the total scores reflecting neuronal damage were higher in the 800 µg group than those in the 100 µg and Control Groups (5, 3, 0, p = 0.048, respectively). Conclusion Intrathecal (S)-(+)-Ketoprofen caused dose-dependent neurohistopathological changes in rats on days 3 and 7 after injection, suggesting that (S)-(+)-Ketoprofen should not be intrathecally administered.
