ABSTRACT Introduction: Pulmonary surfactants, together with other therapeutic measures, constitute a treatment of choice for various respiratory conditions. Objective: To demonstrate the safety of the treatment with Surfacen® in acute respiratory distress syndrome in children. Material and Methods: A multicenter, open, controlled, randomized Phase III clinical trial with two treatment groups. Group A received conventional oxygen therapy and mechanical ventilation combined with Surfacen® at a dosage of 100 mg every eight hours for three days. Group B received conventional treatment. Children 28 days of life to 18 years of age, of either sex, with the diagnosis of acute respiratory distress syndrome were included. The occurrence of adverse events, intensity, attitude followed after the appearance, outcome, and relationship between causality and mortality at day 28 were identified and quantified. Results: A total of 42 children were included: twenty children in group A and twenty-two ones in group B. In group A, 23 adverse events were reported in nine patients, while 97 adverse events were reported in 18 patients from group B. Hypertension was the most frequent adverse event. In group A, 73.9 % of adverse events of severe intensity were reported, 86.9 % remained unchanged after the administration of the drug, and 73.9 % had a remote causality with respect to the surfactant. Mortality at day 28 was 41.5 %; 20 % in group A, and 62 % in group B. Conclusions: Surfacen® was safe and well tolerated since a small number of adverse events related to its administration were reported.

RESUMEN Introducción: Los surfactantes pulmonares junto a otras medidas terapéuticas constituyen un tratamiento de elección en diversas afecciones respiratorias. Objetivo: Demostrar la seguridad del tratamiento con Surfacen® en el síndrome de dificultad respiratoria aguda en niños. Materiales y Métodos: Ensayo clínico fase III multicéntrico, abierto, controlado y aleatorizado con dos grupos de tratamiento. El Grupo A recibió tratamiento convencional de oxigenación y ventilación mecánica combinado con Surfacen® en dosis de 100 mg cada ocho horas durante tres días. El Grupo B recibió tratamiento convencional. Se incluyeron niños entre los 28 días de nacido hasta 18 años de edad, de cualquier sexo, con diagnóstico de síndrome de dificultad respiratoria aguda. Se identificó y cuantificó la aparición de eventos adversos, intensidad, actitud seguida ante su aparición, resultado, relación de causalidad y mortalidad al día 28. Resultados: Se incluyeron 42 niños: 20 en el grupo A y 22 en el grupo B. En el grupo A se reportaron 23 eventos adversos en nueve pacientes y en el grupo B, 97 eventos adversos en 18 pacientes. La hipertensión arterial fue el evento adverso más frecuente. En el grupo A, 73,9% de los eventos adversos se manifestaron con intensidad severa, 86,9 % se mantuvo sin cambios frente al medicamento, 73,9 % tuvo causalidad remota respecto al surfactante. La mortalidad al día 28 fue de 41,5 %; en el grupo A, 20 % y en el grupo B, 62%. Conclusiones: Surfacen® fue bien tolerado y seguro al notificarse un número reducido de eventos adversos relacionados con su administración.

Abstract: Objective: To corroborate the safety of the combined treatment of Surfacen® with standard oxygenation and mechanical ventilation therapy in the treatment of acute respiratory distress syndrome in adults. Material and methods: Adult patients with acute respiratory distress syndrome (141) included in a phase IV clinical trial, multicenter, uncontrolled, not randomized, open, in which the endotracheal instillation of 100 mg SURFACEN® was indicated every 8 hours for three days in combination with conventional oxygenation and mechanical ventilation therapy. Adverse events were identified and quantified, which were classified according to severity, seriousness and causality with respect to the instillation of the surfactant and mortality was analyzed at day 28 after the patients had been included in the study. Results: Non-serious adverse events (57.60%) predominated, non-severe intensity (26.72% mild and 42.89% moderate), unrelated to surfactant instillation (66.67%), predominated. reversible (87.75%) and that did not cause changes in the treatment (95.02%). Fever and hypotension were the most frequently reported adverse events. Conclusion: The treatment of acute respiratory distress syndrome with SURFACEN® in combination with oxygenation and mechanical ventilation is safe.

Resumen: Objetivo: Corroborar la seguridad del tratamiento combinado del SURFACEN® con la terapia estándar de oxigenación y ventilación mecánica en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto. Material y métodos: Pacientes adultos con síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto (141) incluidos en un ensayo clínico fase IV, multicéntrico, no controlado, ni aleatorizado, abierto, en el que se les indicó la instilación endotraqueal de 100 mg SURFACEN® cada 8 horas durante tres días en combinación con la terapia convencional de oxigenación y ventilación mecánica. Se identificaron y cuantificaron los eventos adversos que se clasificaron de acuerdo a la gravedad, seriedad y relación de causalidad con respecto a la instilación del surfactante y se analizó la mortalidad al día 28 de haber sido incluidos a los pacientes en el estudio. Resultados: Predominaron los eventos adversos no graves/no serios (57.60%), de intensidad no severa (26.72% leves y 42.89% moderados), no relacionados con la instilación del surfactante (66.67%), reversibles (87.75%) y que no provocaron cambios en el tratamiento (95.02%). La fiebre y la hipotensión arterial fueron los eventos adversos que se reportaron con mayor frecuencia. Conclusión: El tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto con SURFACEN® en combinación con la oxigenación y la ventilación mecánica es seguro.

ABSTRACT Background: the first report of the efficacy of an exogenous pulmonary surfactant in the treatment of the membrane hyaline illness dates back to 1980. From this finding, different groups of investigators worldwide dedicate their efforts to the development of pulmonary surfactants either natural or synthetic. Objective: to develop a strategy for the evaluation of the efficacy and safety of Surfacen® in the treatment of respiratory distress syndrome that would allow its registration and introduction to normal practice. Methods: to demonstrate the efficacy and safety of Surfacen® in the treatment of RDS in preterm infants, clinical trials and the pharmaco-vigilance were conducted. In other indications such as acute RDS in children and adults; clinical trials (phase II, III and IV) were conducted. In all the trials, the methodology established for each phase was followed. Results: Surfacen® demonstrated its efficacy by improving oxygenation, ventilation variables, radiographic ones, clinical evolution and contributed to reduce mortality in preterm infants, with a safety profile similar to the rest of commercially available pulmonary surfactants internationally. Surfacen® therapy proved to be effective in improving oxygenation, ventilation variables, radiographic, clinical evolution, contributed to reduce mortality in children, (the latter not in adults) and proved to be well tolerated and safe to notify a reduced number of adverse events related to its administration. The days of stay in the intensive care units and days of mechanical ventilation were not modified with the treatment scheme evaluated. Conclusions: Surfacen® was registered for the therapeutic indications studied and introduced in routine clinical practice contributing to reduce mortality in children.

RESUMEN Fundamento: el primer reporte de la eficacia de un surfactante pulmonar exógeno en el tratamiento de la enfermedad de membrana hialina data de 1980. A partir de ese hallazgo diferentes grupos de investigadores en todo el mundo dedican sus esfuerzos al desarrollo de surfactantes pulmonares ya sean naturales o sintéticos. Objetivo: desarrollar una estrategia para la evaluación de la eficacia y seguridad de Surfacen® en el tratamiento, que permitiera su registro e introducción a la práctica habitual. Métodos: para demostrar la eficacia y seguridad de Surfacen® en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria en recién nacidos pretérmino, se realizaron ensayos clínicos y la fármaco-vigilancia. En otras indicaciones como el síndrome de dificultad respiratoria aguda en niños y adultos; se ejecutaron ensayos clínicos (fase II, III y IV). En todos los ensayos se siguió la metodología establecida para cada fase. Resultados: el Surfacen® demostró su eficacia al mejorar la oxigenación, las variables ventilatorias, las radiográficas, la evolución clínica que contribuyó a reducir la mortalidad en recién nacidos pretérmino, con un perfil de seguridad similar al resto de surfactantes pulmonares comercializados a nivel internacional. La terapia con Surfacen® fue eficaz al reducir la mortalidad en niños (esta última no en adultos), demostró ser bien tolerada y segura al notificarse un número reducido de eventos adversos relacionados con su administración. Los días de estancia en las unidades de cuidados intensivos y días de ventilación mecánica no se modificaron con el esquema de tratamiento evaluado. Conclusiones: se registró Surfacen® para las indicaciones terapéuticas estudiadas y se introdujo en la práctica clínica habitual al contribuir a reducir la mortalidad en niños.

ABSTRACT Introduction: There have been several publications on SURFACEN®, but none has compared the safety of this product in the early and late uses of it. Objective: To check the characteristics of adverse events in both ways of administering the product. Methods: It was carried out an analytic, observational, non- controlled, national multicentric study from 2007 to 2013. The sample consisted of 484 newborns in whom were checked the adverse events occurred in the early and late ways by administered SURFACEN®. The studied variables were of general characterization and of characterization of the adverse events. Results: The group to which the surfactant was administered in a late way had more incidences of adverse events than the ones treated earlier (277 vs 268). The percentage of patients with these events was higher in the ones treated in a late way (63.7 vs 41.3 %). The late rescue had 2.5 times more risk of presenting peri- and intra-ventricular hemorrhage (10.4 vs 4.0 %), higher risk of presenting the different forms of air block, three times more risk of bronchopulmonary dysplasia (8.8 vs 2.6 %), and six times more risk of presenting oxygen desaturation. Conclusions: As much in the way of early rescue as in the late one, the treatment with SURFACEN® presents the same adverse events that other used surfactants; and the early rescue’s treatment has less risk of presenting adverse events or intraventricular hemorrhage, air block, bronchopulmonary dysplasia and oxygen desaturation, that is why its administration is safe.

RESUMEN Introducción: Varias han sido las publicaciones sobre Surfacen®, pero ninguna ha comparado la seguridad del producto entre su uso temprano y tardío. Objetivo: Comprobar las características de los eventos adversos en ambas formas de administración del producto. Métodos: Se realizó un estudio analítico observacional, no controlado, multicentro, nacional, desde 2007 al 2013. La muestra fue de 484 recién nacidos en los que se comprobaron los eventos adversos ocurridos por Surfacen® administrado de manera temprana y tardía. Las variables estudiadas fueron de caracterización general y de caracterización de los eventos adversos. Resultados: El grupo al que se le administró el surfactante de manera tardía tuvo mayor incidencia de eventos adversos que los tratados de manera temprana (277 vs 268). El porcentaje de pacientes con estos eventos fue mayor en los tratados de manera tardía (63,7 vs 41,3 %). El rescate tardío tuvo 2,5 veces más riesgo de presentar la hemorragia peri- e intraventricular (10,4 vs 4,0 %), mayor riesgo de presentar las diferentes formas de bloqueo aéreo, tres veces más riesgo de displasia broncopulmonar (8,8 vs 2,6 %) y 6 veces más riesgo de presentar desaturación de oxígeno, que el rescate temprano. Conclusiones: El tratamiento con Surfacen®, tanto en su forma de rescate temprano como tardío presenta los mismos eventos adversos que otros surfactantes utilizados y el tratamiento de rescate temprano tiene menos riesgo de presentar eventos adversos como son la hemorragia intraventricular, el bloqueo aéreo, displasia broncopulmonar y desaturación de oxígeno, por lo que su administración es segura.

ABSTRACT The syndrome of acute respiratory distress is a disease of low incidence but of high mortality, which is determined by its secundary organic function of a hypoxic refractory and maintained phenomenon. Pulmonary and extra-pulmonary clinical presentations are the most outstanding. Finding an effective treatment is a constant concern, with regards to this, the main bases are valid, among them modifying risk factors, identifying and treating the responsible disease, maintaining internal means (volume, electrolytes, acid-basic balance and nutrition) at optimum levels, the use of artificial ventilation with all its protecting strategies, hemodynamic stabilization and detailed management of inotropic drugs. It is vital to highlight the importance of medical and paramedical personnel training for identifying the symptoms and signs on the basis of the disease aimed at their early management and avoiding the progression of hypoxemia. This review pretends to describe and update the evolution of concepts about this syndrome, particularly in the pediatric population.

RESUMEN El síndrome de dificultad respiratoria aguda es una enfermedad con baja incidencia pero elevada mortalidad, determinada por la disfunción orgánica secundaria a un fenómeno hipóxico refractario y mantenido. Se distinguen dentro de sus formas clínicas las pulmonares y las extrapulmonares. La búsqueda de un tratamiento eficaz es una constante inquietud, al respecto están vigentes pilares fundamentales, dentro de los que se encuentran: modificar los factores de riesgo, identificar la enfermedad responsable y tratarla, mantener el medio interno (volemia, electrolitos, equilibrio ácido básico y nutrición) en niveles óptimos, el uso de la ventilación artificial con todas sus estrategias protectoras, la estabilización hemodinámica y el manejo minucioso de drogas inotrópicas. Resulta imprescindible destacar la importancia de que el personal médico y paramédico pueda identificar los síntomas y signos que constituyen el substrato de la enfermedad, con el objetivo de actuar de manera precoz sobre ellos y evitar de este modo la progresión de la hipoxemia. Esta revisión pretende describir y actualizar la evolución de los conceptos sobre dicho síndrome, en particular lo relacionado con la población pediátrica.

ABSTRACT INTRODUCTION Acute respiratory distress syndrome is a complex heterogeneous disorder with low incidence but high case fatality in children. Treatment with pulmonary surfactants is a possible option. Surfacen, a Cuban exogenous pulmonary surfactant, has been proven safe and effective in premature newborns with hyaline membrane disease, but evidence regarding its efficacy in older children is still inconclusive. OBJECTIVE Determine Surfacen’s efficacy in improving oxygenation and increasing survival in children with acute respiratory distress syndrome. METHODS A multicenter (five pediatric intensive care units in four provinces), open-label, controlled, randomized phase III clinical trial with two treatment groups was conducted from November 2009 through August 2013, with 19 girls and 23 boys aged 1 month to 18 years. The experimental group (20 patients) received conventional treatment (oxygenation and mechanical ventilation) plus intratracheal instillation of Surfacen (100 mg/4 mL) every eight hours for three days. The control group (22 patients) received only conventional treatment. The primary dependent outcome was patient vital status (alive or deceased) 28 days after study enrollment. Other variables and outcomes analyzed were age, sex, ARDS presentation, Kirby index (arterial oxygen tension over inspired oxygen fraction), oxygenation index, static lung compliance, transcutaneous oxygen saturation, radiographic course, mechanical ventilation time and length of stay in neonatal intensive care. Statistical tests used were the chi-square test and Fisher exact test. RESULTS On day 28, there was 80% survival in the experimental group versus 38.1% in the control group. There were significant differences between the experimental and the control group in Kirby index, oxygenation index, static lung compliance and radiographic course, all favoring the experimental group. For every 2.38 patients treated in total, there was one additional survivor in the experimental group. CONCLUSIONS When combined with conventional therapy in the regimen employed, Surfacen improves oxygenation and increases survival in children with ARDS.

Introduction: acute respiratory distress syndrome is a nosologic disease associated to a high mortality and morbidity. Objective: to determine the adverse events associated to the therapy with pulmonary surfactant (SURFACEN®) in adults with acute respiratory distress syndrome. Methods: a randomized and multicentric clinical trial stage II was conducted in 48 adult patients between 18 and 75 years old. The group A, that included 24 patients, received doses of 100 total milligrams of pulmonary surfactant every eight hours for three days, along with the standard treatment (oxygenation and mechanical ventilation). The group B, also with 24 patients, received the standard treatment. The appearance of adverse events was identified and quantified, as well as the seriousness and the causality regarding the medicine from the inclusion of the patient in the study to the discharge from the intensive care unit. Results: the 56, 25 % of the patients included in the study presented an adverse event: 14 (29, 17 %) in the group A and 13 (27, 08 %) in the group B. The 42, 37 % of these adverse events appeared with moderate intensity; the 39, 39 % were reversible and the 92, 59 % had a remote causality regarding the surfactant. Fever was the most frequent adverse event reported. Conclusions: pulmonary surfactant (SURFACEN®), along with the standard treatment in adults with acute respiratory distress syndrome, is safe

Introducción: el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es una enfermedad nosológica asociada con una alta morbilidad y mortalidad. Objetivo: determinar los eventos adversos (EA) asociados a la terapia con surfactante pulmonar (SURFACEN®) en adultos con SDRA. Métodos: se incluyeron 48 pacientes adultos entre 18 y 75 años con SDRA en un ensayo clínico fase II, controlado, aleatorizado y multicéntrico. El grupo A con 24 pacientes, recibió surfactante pulmonar cada ocho horas, durante tres días, en dosis de 100 mg totales, junto al tratamiento estándar (oxigenación y ventilación mecánica). El grupo B, también con 24 pacientes, recibió el tratamiento estándar. Se identificó y cuantificó la aparición de eventos adversos, así como la gravedad, seriedad y relación de causalidad con respecto al fármaco desde la inclusión del paciente en el estudio hasta el egreso de la unidad de cuidados intensivos (UCI). Resultados: el 56, 25 % de los pacientes incluidos presentó algún evento adverso: 14 (29, 17 %) en el grupo A y 13 (27, 08 %) en el B. El 42, 37 % de estos EA se manifestaron con intensidad moderada; el 39, 39 % resultó reversible y el 92, 59 % tuvo causalidad remota respecto al surfactante. La fiebre fue el EA que se reportó con mayor frecuencia. Conclusiones: el surfactante pulmonar (SURFACEN®) junto al tratamiento estándar en adultos con SDRA es seguro

Objective: To determine the effect of the lung surfactant (Surfacen®) in the recovery of the oxygenation in adults with acute respiratory distress syndrome (ARDS). Material and methods: Adults between 18 and 75 years with acute respiratory distress syndrome, were included (48 patients) in a clinical trial phase II, controlled, randomized and multicentric. A group (24) received treatment of lung surfactant every eight hours, during three days, in dose of 100 total mg, next to the standard treatment (oxygenation and ventilation mechanics). The group control (24) alone received the standard treatment. The effect was evaluated through the index PaO2/FiO2, compliance (Cs) and the thorax X-Ray. Other studied variables were the mortality, days of intubation, of ventilation mechanics (VM) and of stay in the Unit of Intensive Cares (UCI). Results: It existed differences statistically significant (p=0.0399) among the groups in the index PaO2/FiO2, compliance (p = 0.005). There were not statistical differences in the thorax X-Ray (p = 0.7177), the mortality (p = 0.3652), days of intubation endotracheal (p = 0.2659), of ventilation mechanics (p = 0.3582) and stay in the UCI (p = 0.2941). Conclusions: The use of the lung surfactant (Surfacen®) next to the standard treatment in adults with ARDS improved oxygenation significantly.

Objetivo: Determinar el efecto del surfactante pulmonar (Surfacen®) en la recuperación de la oxigenación en adultos con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Material y métodos: Adultos entre 18 y 75 años con SDRA, se incluyeron (48 pacientes) en un ensayo clínico fase II, controlado, aleatorizado y multicéntrico. Un grupo (24) recibió tratamiento de surfactante pulmonar cada ocho horas, durante tres días, en dosis de 100 mg totales, junto al tratamiento estándar (oxigenación y ventilación mecánica). El grupo control (24) sólo recibió el tratamiento estándar. El efecto se evaluó a través del índice PaO2/FiO2, la distensibilidad estática (Cs) y la radiografía de tórax. Otras variables estudiadas fueron la mortalidad, días de intubación, de ventilación mecánica (VM) y de estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Resultados: Existieron diferencias estadísticamente significativas (p = 0.0399) entre los grupos en el índice PaO2/FiO2, la Cs (p = 0.005). No hubo diferencias estadísticas en la radiografía de tórax (p = 0.7177), la mortalidad (0.3652), días de intubación endotraqueal (p = 0.2659), de VM (p = 0.3582) y estancia en la UCI (p = 0.2941). Conclusiones: El uso del surfactante pulmonar (Surfacen®) junto al tratamiento estándar en adultos con SDRA mejoró significativamente la oxigenación.

Background: there are disagreements about the use of surfactant in bronchopneumonia in newborns. Objective: to evaluate the behaviour of newborns with early bronchopneumonia treated with exogenous surfactant. Methods: an open, multicentric, non-randomized or controlled study was conducted in 39 preterm newborns with early bronchopneumonia treated with exogenous surfactant. The gestation age, the birth weight and the stay time in the neonatal intensive care unit, the relation PaO2/FiO2, the mechanical ventilation time, the complications of ventilatory support and the mortality according to the number of doses of exogenous surfactant and the use of prenatal steroids were studied. The absolute and relative frequencies, the average and the chi-squared test were calculated. Results: the need of administrating a greater number of doses was associated to a lower relation PaO²/FiO² (p=0,0103). Adequate values were obtained with the first and the second doses. The use of prenatal steroids was associated to a lesser time with mechanical ventilation (p=0,0474), to greater values of the relation PaO²/FiO² (p=0,0162) and to a lower mortality (p=0,0076). No statistical association was found in the complications related to ventilation. Conclusions: those patients who required a greater number of doses of surfactant had an unfavorable ventilatory response and a greater mortality. The use of prenatal steroids favoured a better ventilatory response and a lower mortality. The combination of prenatal steroids and exogenous surfactant can be beneficial in preterm newborns with early bronchopneumonia.

Fundamento: existen discrepancias con respecto al uso de surfactante en la bronconeumonía del recién nacido. Objetivo: evaluar el comportamiento de los recién nacidos con bronconeumonía de inicio temprano tratados con surfactante exógeno. Métodos: se realizó un estudio multicéntricos, abierto, no aleatorizado ni controlado, en 39 recién nacidos pretérminos con bronconeumonía de inicio temprano tratados con surfactante exógeno. Se estudió la edad gestacional, el peso al nacer y el tiempo de estadía en la unidad de cuidados intensivos neonatales, la relación PaO²/FiO², el tiempo en ventilación mecánica, las complicaciones del soporte ventilatorio y la mortalidad según número de dosis de surfactante exógeno y uso de esteroides prenatales para lo que se calcularon, las frecuencias absolutas y relativas, las medias y ji cuadrado. Resultados: la necesidad de administrar un mayor número de dosis se asoció a menor relación PaO²/FiO² (p=0,0103), se obtuvieron valores adecuados con la primera y segunda dosis. El uso de esteroides prenatales se asoció a un menor tiempo en ventilación mecánica (p=0,0474), a valores mayores de la relación PaO²/FiO² (p=0,0162) y a una menor mortalidad (p=0,0076). No se halló asociación estadística en las complicaciones relacionadas con la ventilación. Conclusiones: los pacientes que requirieron mayor número de dosis de surfactante tuvieron una respuesta ventilatoria desfavorable y mayor mortalidad. El uso de esteroides prenatales favoreció una mejor respuesta ventilatoria y menor mortalidad. Puede ser beneficiosa la combinación del uso prenatal de esteroides y surfactante exógeno en pretérminos con bronconeumonía de inicio temprano.

Background: the Coordinating National Center of Clinical Trial, the National Center of Agricultural Health and the Cuban intensive care units carried out clinical trials with SURFACEN® to treat respiratory distress syndrome. Objective: to describe the ethical in the design, conduction and monitoring of these clinical trials, as well as determine its internal and external validity. Methods: a descriptive, prospective study was conducted between 2004 and 2014. Protocols, data collecting notebooks and informed consent were designed; clinical sites, human and material resources were planned; clinical investigators were trained; also, the implementation of clinical trials stages II, III, and IV that evaluated the effect, effectiveness and security of SURFACEN® to treat respiratory distress syndrome in three population groups: newborn babies, infants, children (up to 18 years old) and adults, was monitored. Results: forty-one intensive care units participated (17 of neonatology, 7 for pediatric patients and 17 for adults), 1 413 patients were evaluated and 306 were included and 709 health professionals were trained in Good Clinical Practice. The performance of the ethical norms for the investigation in human beings could be shown in the monitoring, the revision of the documentation and the carried-out procedures. The internal validity of the results could be shown through the objectivity of the observation, the recurrent comparison and the random assignment of treatments, and through the planning and performance according to the Guides of Good Clinical Practice. The external validity could be shown in the change of the legislation of the product with the approval of three new indications: for the acute respiratory distress syndrome in pediatric patients and adults and for preterm babies with an early use (two hours old). Conclusions: the design, conduction and monitoring of clinical trials with SURFACEN® performed the basic ethical principles for the clinical investigation and guaranteed the internal and external validity of the results.

Fundamento: el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos, el Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria y unidades de cuidados intensivos cubanas, ejecutaron ensayos clínicos con SURFACEN® para tratar el síndrome de dificultad respiratoria. Objetivos:describir la actuación ética en el diseño, conducción y monitoreo de estos ensayos clínicos, así como determinar su validez interna y externa. Métodos: se realizó un estudio prospectivo y descriptivo entre 2004 y 2014. Se diseñaron protocolos, cuadernos de recogida de datos, consentimiento informado; se planificaron sitios clínicos, recursos humanos y materiales; se capacitaron investigadores clínicos y se monitoreó la ejecución de ensayos clínicos fase II, III y IV, que evaluaron el efecto, la eficacia, efectividad y seguridad del SURFACEN® para tratar el síndrome de dificultad respiratoria en tres grupos poblacionales: neonatos, niños (entre 28 días y 18 años de edad) y adultos. Resultados: participaron 41 unidades de cuidados intensivos (17 de neonatología, 7 de pediatría y 17 de adultos). Se evaluaron 1 413 pacientes y se incluyeron 306. Se capacitaron en Buenas Prácticas Clínicas 709 profesionales de la salud. Del monitoreo, revisión de la documentación y los procederes realizados, se evidenció el cumplimiento de las normas éticas para la investigación en humanos. La validez interna de los resultados se demostró con la objetividad de la observación, comparación recurrente y asignación aleatoria de tratamientos, planificación y ejecución conforme a las Guías de Buenas Prácticas Clínicas. La validez externa se evidenció en la modificación del registro sanitario del producto con la aprobación de tres nuevas indicaciones: en el síndrome de dificultad respiratoria aguda en pediatría y adultos, así como el uso temprano (primeras 2 horas de vida) en recién nacidos pre-términos. Conclusiones: el diseño, la conducción y el monitoreo de ensayos clínicos con SURFACEN® cumplimentó los principios éticos básicos para la investigación clínica y garantizó la validez interna y externa de los resultados.

An analytical quantitative technique that allows to determine the concentration of quinones present in the crude drug and in the fluid extract of Senna alata (L.) Roxb., popularly known as “Guacamaya francesa”, is exposed. Some aspects of the analytical procedure, such as the reflux time, the color development time and the way in which the ethereal phases were worked with, were modified. 3 methods of quantification were studied. All of them showed a good lineality, exactness and precision, but the differential spectrophotometry method was selected since it reduced in a higher percentage the interferences due to the degradation products, and it also had the highest specificity and the lowest percentage of error. A reference solution of CoCl2 was used. The modifications introduced in the analytical procedure allowed to have a fast and simple technique to be applied in a pharmaceutical production center.

En el presente trabajo se expone una técnica analítica cuantitativa que permite determinar la concentración de quinonas presentes en la droga cruda y en el extracto fluido de la Senna alata (L.) Roxb., conocida popularmente como Guacamaya francesa. Se modificaron algunos aspectos del procedimiento analítico como fueron el tiempo de reflujo, tiempo de desarrollo de color y la forma en que se trabajó con las fases etéreas. Se estudiaron 3 métodos de cuantificación, todos mostraron buena linealidad, exactitud y precisión pero se seleccionó aquel que redujo en mayor porcentaje las interferencias debidas a los productos de degradación y fue el método de espectrofotometría diferencial, que además, mostró mayor especificidad y un menor porcentaje de error. Se empleó una solución de referencia de CoCl2. Las modificaciones introducidas en el procedimiento analítico permitieron disponer de una técnica rápida y sencilla, ideal para ser realizada en un centro de producción farmacéutica.

A phytochemical study of alcoholic, ethereal and aqueous extracts from Cassia alata L. was performed to expand the scientific knowledge about the components of these extracts that may be useful for possible manufacture of pharmaceuticals. Additionally, the characterization of the fluid extract and the raw drug was made to set their quality indexes. For obtaining the samples, consecutive extractions using solvents of different polarities were made; in the case of fluid extract, 30 % ethanol was used as menstruum, raw drug was obtained by grinding dry leaves of the plant in a blade and hammer mill. For phytochemical screening, simple and rapid techniques requiring minimal equipment and selective techniques for certain compounds were used. The assays described in the Branch Standard of the Ministry of Public Health were applied to characterization. It was detected that there were tanins in the aqueous extract and quinones in the alcoholic extract. The quality indexes for raw drug and the fluid extract were within the ranges set for plant drugs and may serve as a reference to those plants to be harvested under conditions similar to those of this study. The high diversity of existing chemical compounds in Cassia alata L. was demonstrated, which supports the use of this extract in curing several illnesses.

Se realizó estudio fitoquímico de los extractos alcohólico, etéreo y acuoso de la Cassia alata L. con el propósito de contribuir al conocimiento, con base científica, de los componentes presentes en ellos, de utilidad para la posible elaboración de productos farmacéuticos. Se realizó, además, la caracterización del extracto fluido y la droga cruda para establecer sus indicadores de calidad. Para la obtención de las muestras se realizaron extracciones sucesivas con solventes de distintas polaridades; en el caso del extracto fluido se utilizó etanol al 30 % como menstruo; la droga cruda se obtuvo mediante la trituración en molino de cuchilla y martillo de las hojas secas de la planta. Para realizar el tamizaje fitoquímico se emplearon técnicas simples, rápidas, que requirieron un mínimo de equipamiento y selectivas para determinados compuestos. En la caracterización se aplicaron los ensayos descritos en la Norma Ramal del Ministerio de Salud Pública. Se comprobó la presencia de taninos en el extracto acuoso y de quinonas en el extracto alcohólico. Los indicadores de calidad para la droga cruda y el extracto fluido se ubicaron dentro de los rangos establecidos para drogas vegetales y pueden servir de referencia para aquellas plantas que sean recolectadas en condiciones similares a las de este estudio. Se comprobó la alta diversidad de compuestos químicos presentes en la guacamaya francesa, lo que fundamenta su empleo en la cura de diversas afecciones.

The study of the possible interactions (compatibility) that may exist between the active principles quitine and French Macaw (fluid extract) was conducted by contact tests with a series of auxiliary substances which are potential candidates to be used in the semisolid formulation. Once these tests were made, the raw materials were selected to prepare bases that would be in contact with the active principles. The basis of sodium-laurylsulfate-stearyl alochol-white petrolatum was selected as the idoneous to develop an ointment.

Se realizó el estudio de las posibles interacciones (compatibilidad) que pudieran existir entre los principios activos quitina y Guacamaya francesa (extracto fluido), mediante pruebas de contacto con una serie de sustancias auxiliares que constituían candidatos potenciales a ser utilizados en la formulación semisólida. Una vez realizadas dichas pruebas se escogieron las materias primas para elaborar bases que fueron puestas en contacto con los principios activos, seleccionándose la base de laurilsulfato de sodio-alcohol estearílico-petrolato blanco como la idónea para desarrollar una crema.

A phytochemical study of Senna alata L. as raw drug and of the fluid extract from this plant obtained by the re-percolation method. Dr Fuentes Fiallo properly identified the leaves from the plant at INIFAT and then they were subjected to a drying process in perforated trays for 7 days; later they were ground in a blade and hammer grinder to obtain the raw drug. For the obtainment of extract fluid, 30% ethyl alcohol was used as a menstruum. During the phytochemical screening, simple and selective techniques were used for certain compounds. The achieved results allowed us to prove the high variability of chemical components present in Cassia alata, which substantiates its great usefulness.

Se realizó un estudio fitoquímico a la Senna alata L., droga cruda y al extracto fluido obtenido a partir de esta última por el método de repercolación. La hojas recolectadas de la planta fueron debidamente identificadas en el INIFAT y sometidas al proceso de secado en bandejas perforadas durante 7 días, posteriormente se trituraron en molino de cuchilla y martillo obteniéndose la droga cruda. Para la obtención del extracto fluido se utilizó como menstruo alcohol etílico al 30 %. Durante la realización del tamizaje fitoquímico se emplearon técnicas simples y selectivas para determinados compuestos. Los resultados obtenidos permitieron comprobar la alta variabilidad de compuestos químicos presentes en la guacamaya francesa, lo que justifica su alta utilidad.