ABSTRACT Objective To evaluate the use of metformin for preventing cesarean deliveries and large-for-gestational-age (LGA) newborn (NB) outcomes in non-diabetic obese pregnant women. Subjects and methods This is a randomized clinical trial with obese pregnant women, divided into 2 groups: metformin group and control group, with followed-up prenatal routine. The gestational age of participants was less than or equal to 20 weeks and were monitored throughout entire prenatal period. For outcomes of delivery and LGA newborns, absolute risk reduction (ARR) and the number needed to treat (NNT) were calculated with a 95% confidence interval (CI). Results 357 pregnant women were evaluated. From the metformin group (n = 171), 68 (39.8%) subjects underwent cesarean delivery, and 117 (62.9%) subjects from the control group (n = 186) had intercurrence (p < 0.01). As for the mothers’ general characteristics, there was significance for marital status (p < 0.01). Maternal-fetal results presented reduced preeclampsia (p < 0,01). Primary prophylactic results presented an ARR of 23.1 times (95% CI: 13.0-33.4) with NNT of 4 (95% CI: 3.0-7.7) and no significant values for LGA NB (p > 0.01). Secondary prophylactic outcomes presented decreased odds ratio for preeclampsia (OR = 0.17, 95% CI: 0.10-0.41). Conclusion The use of metformin reduced cesarean section rates, resulted in a small number of patients to be treated, but it did not reduce LGA NB. Administering a lower dosage of metformin from the early stages to the end of treatment may yield significant results with fewer side effects. Arch Endocrinol Metab. 2020;64(3):290-7

Resumo Objetivos: identificar a ação da metformina e da atividade física para redução do ganho de peso e prevenção do diabetes mellitus em gestantes obesas. Métodos: a busca eletrônica foi realizada nas bases de dados PubMed/MEDLINE, LILACS, Web of Science, Scopus e biblioteca Cochrane entre 2008 e 2018. A seleção ocorreu entre abril e julho de 2018, através dos descritores “gravidez, obesidade, metformina, tratamento, exercício”. Programou-se um protocolo e consecutivamente uma etapa seletiva de inclusão/exclusão das pesquisas. Utilizou-se a estratégia "PICO". População: gestantes obesas. Intervenção: exercícios fisicos e metformina. Controle: o principal comparador estabelecido foi o desfecho terapêutico com atividade fisica e metformina. Desfecho de interesse: controle do peso corporal. Resultados: através da seleção do banco de dados, 3.983 artigos foram identificados sobre o tema de interesse. Após as etapas de seleção e elegibilidade, apenas 16 estudos científicos foram selecionados, dos quais 81,25% ensaios clinicos referentes aos programas de dieta, atividade física, uso da metformina e possíveis desfechos, 18,75% coorte prospectiva sobre as causas da obesidade na gestação e sua associação com o diabetes mellitus gestacional e terapêutica preventiva. O estudo apontou a possibilidade de se adequar programas de terapias físicas com a dosagem correta de metformina para um maior controle no ganho de peso gestacional. No entanto, existe a necessidade de uma maior concientização e mudanças de hábitos da mulher obesa durante o período gestacional. Conclusões: a droga apresenta semelhança com a atividade física ao ativar o AMPK e pode somar aos tratamentos que propõem mudanças no estilo de vida das gestantes para reduzir o ganho de peso e prevenir o diabetes mellitus gestacional com a necessidade de um melhor entendimento sobre a dosagem ideal. Desta forma, o estudo sugere que o uso da metformina não seja apenas para prevenção e intercorrências do DMG, mas também com uma investigação estritamente cuidadosa para possibilitar o seu uso em grávidas obesas não diabéticas.

Abstract Objectives: identify the action of metformin and physical activities to reduce weight gain and prevent mellitus diabetes in obese pregnant women. Methods: the electronic search was performed in PubMed / MEDLINE, LILACS, Web of Science, Scopus and Cochrane library databases between 2008 and 2018. The selection took place between April and July 2018, through the descriptors "pregnancy, obesity, metformin, treatment, exercise". A protocol was programmed and consecutively a selective research on the inclusion / exclusion phase. The "PICO" strategy was used. Population: obese pregnant women. Intervention: physical exercises and metformin. Control: The main indicator established was therapeutic outcomes with physical activity and metformin. Outcome of interest: body weight control. Results: by selecting the database, 3,983 articles were identified on the topic of interest. After selecting and eligibility, only 16 scientific studies were selected, of which 81.25% were clinical trials related to diet programs, physical activity, metformin use and possible outcomes, 18.75% were prospective cohort on causes of obesity in gestation and its association with gestational mellitus diabetes and preventive therapies. The study pointed out the possibility of adapting physical therapy programs with the correct metformin dosage for a greater control in gestational weight gain. However, there is a need for greater awareness and changes in habits for obese woman during the gestational period. Conclusions: the drug presents similarity to physical activity by activating AMPK and may be added to treatments that propose changes in pregnant women’s lifestyle to reduce weight gain and prevent gestational diabetes mellitus with a better understanding of the optimal dosage. Thus, the study suggests the use of metformin is not only for the prevention and the intercurrence of gestational diabetes mellitus, but a strictly careful investigation allowing its use to non-diabetic obese pregnant women.

Resumo Objetivo Avaliar os fatores associados à necessidade de insulina como tratamento complementar à metformina em gestantes com diabetes mellitus gestacional (DMG). Métodos Um estudo caso-controle foi realizado de abril de 2011 a fevereiro de 2016 comgestantes portadoras de DMG que necessitaram de tratamentos complementares além de dieta e exercícios físicos. Aquelas tratadas commetformina foram comparadas com aquelas que, além da metformina, também precisaram de combinação com insulina. Foram avaliadas as características maternas e de controle glicêmico. Modelos de regressão logística multinomial foram construídos para avaliar a influência das diferentes terapias nos desfechos neonatais. Resultados Foram avaliadas 475 gestantes que necessitaram de terapia farmacológica. Destas, 366 (77,05%) utilizaram terapia única com metformina, e 109 (22,95%) necessitaram de insulina como tratamento complementar. Na análise da razão de possibilidades (RP), a glicemia de jejum (GJ)<90mg/dL reduziu as chances de necessidade da combinação (RP: 0,438 [0,235-0,815]; p=0,009), bem como a primiparidade (RP: 0,280 [0,111-0,704]; p=0,007). Em gestantes obesas, foi observada uma chance maior de necessidade da combinação (RP: 2.072 [1.063-4.039]; p=0,032). Conclusão A obesidade resultou em um aumento na chance de a mãe precisar de insulina como tratamento complementar à metformina, enquanto a GJ<90 mg/dL e a primiparidade foram fatores de proteção.

Abstract Objective To evaluate the factors associated with the need for insulin as a complementary treatment to metformin in pregnant women with gestational diabetes mellitus (GDM). Methods A case-control study was performed from April 2011 to February 2016 with pregnant women with GDM who needed complementary treatments besides diet and physical exercise. Those treated with metformin were compared with those who, in addition to metformin, also needed the combination with insulin. Maternal characteristics and glycemic control were evaluated. Multinomial logistic regression models were developed to evaluate the influence of different therapies on neonatal outcomes. Results A total of 475 pregnant women who needed pharmacological therapy were evaluated. Of these, 366 (77.05%) were submitted to single therapy with metformin, and 109 (22.94%) needed insulin as a complementary treatment. In the analysis of the odds ratio (OR), fasting glucose (FG)<90 mg/dL reduced the odds of needing the combination (OR: 0.438 [0.235-0.815]; p=0.009], as well as primiparity (OR: 0.280 [0.111-0.704]; p=0.007]. In obese pregnant women, an increased chance of needing the combination was observed (OR: 2,072 [1,063-4,039]; p=0,032). Conclusion Obesity resulted in an increased chance of the mother needing insulin as a complementary treatment to metformin, while FG<90 mg/dL and primiparity were protective factors.

Resumo Objetivo O uso de metformina tem influência nos resultados da pré-eclâmpsia (PE)? Fontes de Dados Os descritores gravidez, metformina, tratamento e pré-eclâmpsia associados aos operadores booleanos AND e OR foram encontrados nas bases de dados MEDLINE, LILACS, Embase e Cochrane. Foi utilizado um fluxograma com critérios de exclusão e estratégia de inclusão, utilizando o protocolo Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses PRISMA e critérios de elegibilidade. Os dados foram extraídos quanto ao tipo de estudo, dosagem aplicada, duração do tratamento, segmento, riscos de viés e estratégia Patient, Intervention, Comparison and Outcome (PICO) para identificar a qualidade do estudo. Seleção de Estudos Número total de periódicos na busca inicialmente realizada (n= 824); exclusões de artigos repetidos nos diferentes sites de busca (n= 253); exclusões após a leitura dos títulos, quando o titulo não apresentava correlações com o tema proposto (n= 164); exclusões por incompatibilidade com os critérios estabelecidos na análise metodológica (n= 185), exclusão de artigos com menor correlação com o objetivo do presente estudo (n= 187); e seleção bibliográfica final (n= 35). Coleta de Dados Inicialmente, foi realizada uma revisão sistemática da literatura. Posteriormente, a partir da seleção principal, foram selecionados estudos randomizados e não randomizados com metformina, os quais apresentaram em seus resultados números absolutos e relativos de desfechos de PE. As variáveis foram tratadas estatisticamente na metanálise por meio do Review Manager software (RevMan), version 5.3. Copenhagen: Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration. Denmark in the Hovedistaden region. Síntese dos Dados O estudo demonstrou que a metmorfina apresenta maiores efeitos preventivos para a hipertensão induzida pela gravidez e é menos eficaz para a PE. Conclusão A metformina pode conquistar seu espaço nos tratamentos preventivos da PE, uma vez que as dosagens, a idade gestacional e o tempo de tratamento são particularmente avaliados. Sugere-se uma estratégia metodológica com uma perspectiva aprimorada de doses inovadoras e/ou cuidadosamente progressivas durante a gravidez, a fim de evitar efeitos colaterais e a possibilidade de riscos materno-fetais.

Abstract Objective Does the use of metformin have an influence on the outcomes of preeclampsia (PE)? Sources of Data The descriptors pregnancy, metformin, treatment, and preeclampsia associated with the Boolean operators AND and OR were found in the MEDLINE, LILACS, Embase and Cochrane databases. A flowchart with exclusion criteria and inclusion strategy using the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) protocol, and eligibility criteria was used. Data were extracted regarding the type of study, the applied dosage, treatment time, segment, bias risks, and the Patient, Intervention, Comparison and Outcome (PICO) strategy to identify the quality of the study. Selection of Studies Total number of journals in the initial search (n= 824); exclusions from repeated articles on different search engines (n= 253); exclusions after reading the titles, when the title had no correlations with the proposed theme (n= 164); exclusions due to incompatibility with the criteria established in the methodological analysis (n= 185), exclusion of articles with lower correlation with the objective of the present study (n= 187); and final bibliographic selection (n= 35). Data Collection At first, a systematic review of the literature was performed. Subsequently, from the main selection, randomized and non-randomized trials with metformin that presented their results in absolute and relative numbers of PE outcomes were selected. The variables were treated statistically in the meta-analysis with the Review Manager software (RevMan), version 5.3. Copenhagen: Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration. Denmark in the Hovedistaden region. Synthesis of Data The study showed that metmorfin presented greater preventive effects for pregnancy-induced hypertension and was less effective for PE. Conclusion Metformin may gain place in preventive treatments for PE, once the dosages, the gestational age, and treatment time are particularly evaluated. A methodological strategy with an improved perspective of innovative and/or carefully progressive dosages during pregnancy to avoid side effects and the possibility of maternal-fetal risks is suggested.

Resumo Objetivo Avaliar a efetividade da metformina na incidência de diabetes mellitus gestacional (DMG) em gestantes obesas de uma maternidade pública de Joinville, Santa Catarina, Brasil. Métodos Ensaio clínico randomizado desenvolvido comgestantes obesas comíndice de massa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2, divididas em dois grupos (controle emetformina). Ambos os grupos receberamorientação sobre dieta e exercício físico. As participantes foram avaliadas em dois momentos, o primeiro na inclusão (com idade gestacional≤ 20 semanas) e o segundo entre 24 e 28 semanas de gestação. Os desfechos avaliados foram IMC e diagnóstico de diabetes mellitus gestacional (DMG). A distribuição dos dados foi avaliada com o teste de Friedman. Para todos os modelos analíticos, foram considerados significativos os valores de p inferiores a 0,05. Foi estimada também a redução absoluta de risco. Resultados Foram avaliadas 164 gestantes, divididas em 82 participantes em cada grupo. Não houve diferença significativa na variação do IMC entre os grupos controle e metformina (0,9 ± 1,2 versus 1,0 ± 0,9, respectivamente, p = 0,63). O DMG foi diagnosticado em 15,9% (n = 13) das pacientes alocadas para o grupo metformina e 19,5% (n = 16) das incluídas no grupo controle (p = 0,683). A redução absoluta de risco foi de 3,6 (intervalo de confiança de 95% 8,0-15,32) no grupo metformina, o que não foi significativo. Conclusão A metformina não foi eficaz em reduzir o IMC e prevenir o DMG em gestantes obesas.

Abstract Objective To assess the effectiveness of metformin in the incidence of gestational diabetes mellitus (GDM) in obese pregnant women attending a public maternity hospital in Joinville, Santa Catarina, Brazil. Methods Randomized clinical trial including obese pregnant women with a body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m2, divided into two groups (control and metformin). Both groups received guidance regarding diet and physical exercise. The participants were assessed at two moments, the first at enrollment (gestational age ≤ 20) and the second at gestational weeks 24-28. The outcomes assessed were BMI and gestational diabetes mellitus (GDM) diagnosis. The data distribution was assessed with the Friedman test. For all the analytical models, the p-values were considered significant when lower than 0.05. The absolute risk reduction was also estimated. Results Overall, 164 pregnant women were assessed and further divided into 82 participants per group. No significant difference was observed in BMI variation between the control and metformin groups (0.9 ± 1.2 versus 1.0 ± 0.9, respectively, p = 0.63). Gestational diabetes mellitus was diagnosed in 15.9% (n = 13) of the patients allocated to the metformin group and 19.5% (n = 16) of those in the control group (p = 0.683). The absolute risk reduction was 3.6 (95% confidence interval 8.0- 15.32) in the group treated with metformin, which was not significant. Conclusion Metformin was not effective in reducing BMI and preventing GDM in obese pregnant women.

Resumo Objetivo: Identificar as alterações provocadas pela dislipidemia e pela obesidade na gestação que sugerem causas de partos prematuros e o prognóstico para o recém-nascido. Método: Revisão sistemática nas bases de dados Medline, Lilacs, Embase e da biblioteca Cochrane entre os anos de 1996 e 2016. O processo de seleção ocorreu a partir dos descritores dislipidemia, gravidez, obesidade, nascimento prematuro. Um protocolo foi programado, havendo uma etapa seletiva de inclusão/exclusão das pesquisas. Resultados: Dentre os 5.789 artigos inicialmente selecionados entre março e julho de 2016, somente 32 estavam de acordo com os critérios estabelecidos. Desses, 28,12% focavam nos fatores de risco da prematuridade; 37,50%, em alterações metabólicas e dislipidemia gestacional; 21,87%, em intercorrências dislipidêmicas no parto prematuro; 12,50%, em metabolismo lipídico, glicêmico e transferências pela placenta. Conclusão: Existe uma menor adaptação da gestante obesa às mudanças metabólicas da gestação, favorecendo intercorrências dislipidêmicas na mãe, o que, direta ou indiretamente, sugere a ocorrência de partos prematuros e uma elevada transferência de lipídios para o feto. Portanto, recém-nascidos prematuros de mães dislipidêmicas durante a gravidez apresentam maior risco de desenvolver gordura epicárdica tanto na fase precoce (primeiro ano de vida) quanto na tardia (vida adulta).

Summary Objective: To identify the changes caused by dyslipidemia and obesity in pregnancy suggesting causes for premature birth, and the prognosis for the newborn. Method: Systematic review based on the Medline, Lilacs, Embase and Cochrane library databases between 1996 and 2016. The search for studies included the following keywords: “dyslipidemia, pregnancy, obesity, preterm birth.” A protocol was programmed and a protocol for inclusion/exclusion of studies was implemented. Results: Of the 5,789 articles initially selected between March 1996 and July 2016, only 32 were in accordance with the established criteria. Of these, 28.12% discussed risk factors of prematurity; 37.50%, metabolic alterations and gestational dyslipidemia; 21.87%, dyslipidemic complications in preterm birth; and 12,50%, lipid metabolism, glycemic and placental transfer. Conclusion: There is a reduced adaptation of obese pregnant women to the metabolic changes of gestation. This favors dyslipidemic intercurrences in the mother, which, directly or indirectly, suggests the occurrence of premature births and high lipid transfer to the fetus. Therefore, preterm newborns, whose mothers were dyslipidemic during pregnancy, have greater risk of epicardial fat, both in early (first year of life) and in later (adult) phases of life.