Interlaboratory comparisons (IC) present a challenge related to multivariate data analysis. ISO 13528:2015 is a reference document for interlaboratory comparisons. This standard does not provide descriptions of statistical methods for multivariate analysis and, according to our best knowledge, there is no practical guidance for the organizing and evaluation of multivariate data analysis for interlaboratory comparisons available. Due to this reason, some researchers have made efforts to develop methodologies that make it possible to analyze multivariate data in IC. Generally, these approaches are based on dimensionality-reduction methods like principal component analysis. This paper proposes a new approach to reduce the dimensionality of large data set and check the performance of laboratories based on multidimensional scaling (MDS) and robust confidence ellipse/ellipsoid (RCE). MDS is a multivariate analysis technique that allows grouping laboratories according to their similarity in a Euclidean space. On the other hand, RCE is a statistical method for outlier detection in a multivariate data set. In this work, it is proposed to combine MDS and RCE to evaluate laboratory proficiency in interlaboratory comparison. This methodology was compared with the multivariate z-score and both methodologies identified the same outlying laboratories. This preliminary result indicates that MDS/RCE is promising for classifying IC results.

Este trabalho compara os resultados obtidos na determinação de voláteis (água e solventes residuais) em novos materiais de referência certificados (MRC) ou candidatos a MRC dos ingredientes ativos farmacêuticos (API) captopril, metronidazol, diclofenaco sódico, diclofenaco potássico e furosemida, através do uso de diferentes técnicas: perda por dessecação (LOD), titulação coulométrica tipo Karl Fisher (KF), cromatografia gasosa (injeção por headspace estático) com detector por ionização em chama (sHS-GC-FID) e com espectrômetro de massas (sHS-GC-MS), análise termogravimétrica (TGA) e espectroscopia no infravermelho próximo (NIR) com análise estatística multivariada dos resultados. As três primeiras técnicas levaram a resultados complementares na determinação de voláteis, enquanto as outras duas mostraram pouca sensibilidade para a determinação de voláteis na faixa de concentração avaliada. A perda por dessecação foi considerada a técnica mais apropriada para determinação da fração mássica de voláteis a ser utilizada no cálculo do teor de API por balanço de massa.

This work compares the results obtained for the determination of volatiles (water and residual solvents) in new certified reference materials (CRM) or candidate CRMs of the active pharmaceutical ingredients (API) captopril, metronidazole, sodium diclofenac, potassium diclofenac and furosemide, by means of different techniques: loss on drying (LOD), Karl Fischer (KF) coulometric titration, static headspace gas chromatography with flame ionization detection (sHS-GC-FID) and with mass spectrometry (sHS-GC-MS), thermogravimetric analysis (TGA) and near infrared spectroscopy (NIR) with multivariate chemometric analysis of results. The first three methods led to complementary results. The two other techniques were not sufficiently sensitive to determine volatiles in the concentration range evaluated. The loss on drying method was considered the most appropriate to determine the mass fraction of the volatiles to be used in the mass balance calculation of the API mass fraction in the pharmaceutical CRMs.

Este artigo apresenta os resultados dos estudos realizados com o candidato a material de referência certificado (MRC) de metronidazol, primeiro MRC deste fármaco disponibilizado no mercado e segundo MRC de fármacos brasileiro. Os estudos incluem a determinação dos teores de impurezas orgânicas, inorgânicas e voláteis, validação do método analítico de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), estudos de estabilidade em condições de transporte e estocagem, estudo de homogeneidade, determinação do teor de metronidazol por balanço de massa, confirmação deste valor por calorimetria exploratória diferencial (DSC) e cálculo de incertezas de medição.

This paper presents the results of the studies carried out with the candidate certified reference material (CRM) of metronidazole, first CRM of this active pharmaceutical ingredient (API) available on the market and second Brazilian CRM of an API. The investigation includes the determination of organic impurities, inorganic impurities and volatiles, validation of the HPLC-DAD method, stability studies under transport and storage conditions, homogeneity testing, calculation of metronidazole content by mass balance, confirmation of the certified value by differential scanning calorimetry (DSC), and estimation of measurement uncertainties.

O suplemento do Guia para a Expressão da Incerteza de Medição (GUM) publicado em 2008, o qual trata da propagação de distribuições, encoraja o uso do método de Monte Carlo (MC) para a estimativa de incerteza de medição. Este artigo descreve a aplicação deste método para estimativa da incerteza de medição do teor de ingredientes ativos farmacêuticos em dois novos materiais de referência certificados (MRC): metronidazol e captopril. Os resultados obtidos pelo método de Monte Carlo e pelo método tradicional (GUM) mostraram concordância considerando um valor crítico d de 0,005 para metronidazol e 0,05 para captopril. Deste modo, o método de Monte Carlo validou os resultados obtidos pelo método tradicional (GUM) para a expressão do teor dos fármacos com no mínimo duas casas decimais.

The supplemental Guide to the Expression of Uncertainty Measurement (2008), which deals with the propagation of distributions, encourages the use of the Monte Carlo simulation (MCS) for estimating the uncertainty of measurands. This paper describes the application of this method to estimate the measurement uncertainty of active pharmaceutical ingredient (API) mass fractions of two certified reference materials (CRMs): metronidazole and captopril. The Monte Carlo results complied with the GUM results in terms of the critical value d of 0.005 for metronidazole and 0.05 for captopril. Therefore, the Monte Carlo method validated the GUM through the expression of the API mass fraction with at least two decimal places.

A determinação de nimesulida em formulações farmacêuticas na faixa de 10,38 a 39,47% m/m foi estudada e validada empregando figuras de mérito, espectroscopia no infravermelho próximo e calibração multivariada baseada no método dos mínimos quadrados parciais (PLS) e no sinal analítico líquido (NAS). Resultados satisfatórios foram obtidos com limite de detecção de 0,61%, limite de quantificação de 2,03%, erro médio quadrático de predição (RMSEP) de 1,05%, seletividade média 0,006, sensibilidade de 0,004%, inverso da sensibilidade analítica de (0,20%)-1 e relação sinal-ruído de 181. Além disso, obtiveram-se erros relativos menores que 10%, que são valores aceitáveis para o controle de qualidade desse fármaco. Esses resultados indicam que o método proposto pode ser utilizado na indústria farmacêutica como uma alternativa ao procedimento padrão de análise.

The determination of nimesulide in pharmaceutical formulation in the range of 10.38 to 39.47% m/m using near infrared spectroscopy and multivariate calibration based on partial least squares (PLS) and net analyte signal (NAS) was studied and validated by establishing its figures of merit. Suitable results were obtained, with limit of detection of 0.61%, limit quantification of 2.03%, accuracy estimated as root mean square error of prediction (RMSEP) of 1.05%, mean selectivity of 0.006, sensitivity of 0.004%, inverse analytical sensitivity of (0.20%)-1 and signal-to-noise ratio of 181. In addition, it was obtained relative errors lower than 10% that are acceptable values for quality control of this drug. These results indicate that the proposed method can be used in pharmaceutical industries as an alternative to standard analytical procedures.