RESUMO Objetivo: determinar os efeitos funcionais e morfológicos na retina de coelhos da concentração de PS80 utilizada na preparação de drogas intravítreas. Métodos: onze coelhos New Zealand receberam injeção intravítrea de 0,1ml de PS80. Como controle, o olho contralateral de cada coelho recebeu o mesmo volume de soro fisiológico. Foram realizados eletrorretinogramas de acordo com o protocolo modificado, biomicroscopia e mapeamento de retina antes da injeção, sete e dez dias depois. Os animais foram sacrificados no 30o dia e as retinas analisadas por microscopia de luz. Resultados: os olhos injetados com PS80 não apresentaram sinais clínicos de inflamação intraocular. O eletrorretinograma não apresentou alteração de amplitude e tempo implícito das ondas a e b nas condições escotópica e fotópica. Não houve alteração morfológica da retina na microscopia de luz. Conclusão: a injeção intravítrea de PS80 na concentração utilizada na preparação de drogas intravítreas não causa alterações funcionais e morfológicas na retina de coelhos. Esses resultados sugerem que o PS80 não é tóxico para a retina de coelhos e pode ser usado com segurança na preparação de novas drogas lipofílicas para injeção intravítrea.

ABSTRACT Objective : to determine the functional and morphological effects at rabbits retina of PS80 concentration used in the preparation of intravitreal drugs. Methods: eleven New Zealand rabbits received a intravitreal injection of 0.1ml of PS80. As control, the contralateral eye of each rabbit received the same volume of saline. Electroretinography was performed according to a modified protocol, as well as biomicroscopy and retina mapping before injection and seven and ten days after. Animals were euthanized in the 30th day and the retinas were analyzed by light microscopy. Results: eyes injected with PS80 did not present clinical signs of intraocular inflammation. Electroretinography did not show any alteration of extent and implicit time of a and b waves at scotopic and photopic conditions. There were no morphological alterations of retinas at light microscopy. Conclusion: intravitreal injection of PS80 in the used concentration for intravitreal drug preparations do not cause any functional or morphological alterations of rabbit retinas. These results suggest that PS80 is not toxic to rabbit retinas and may be safely used in the preparation of new lipophilic drugs for intravitreal injection.

OBJECTIVES: Acute retinal necrosis is a rapidly progressive and devastating viral retinitis caused by the herpesvirus family. Systemic acyclovir is the treatment of choice; however, the progression of retinal lesions ceases approximately 2 days after treatment initiation. An intravitreal injection of acyclovir may be used an adjuvant therapy during the first 2 days of treatment when systemically administered acyclovir has not reached therapeutic levels in the retina. The aims of this study were to determine the pharmacokinetic profile of acyclovir in the rabbit vitreous after intravitreal injection and the functional effects of acyclovir in the rabbit retina. METHODS: Acyclovir (Acyclovir; Bedford Laboratories, Bedford, OH, USA) 1 mg in 0.1 mL was injected into the right eye vitreous of 32 New Zealand white rabbits, and 0.1 mL sterile saline solution was injected into the left eye as a control. The animals were sacrificed after 2, 9, 14, or 28 days. The eyes were enucleated, and the vitreous was removed. The half-life of acyclovir was determined using high-performance liquid chromatography. Electroretinograms were recorded on days 2, 9, 14, and 28 in the eight animals that were sacrificed 28 days after injection according to a modified protocol of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision. RESULTS: Acyclovir rapidly decayed in the vitreous within the first two days after treatment and remained at low levels from day 9 onward. The eyes that were injected with acyclovir did not present any electroretinographic changes compared with the control eyes. CONCLUSIONS: The vitreous half-life of acyclovir is short, and the electrophysiological findings suggest that the intravitreal delivery of 1 mg acyclovir is safe and well tolerated by the rabbit retina.

A inflamação ocular é uma das principais causas de perda visual e cegueira. As uveítes constituem um grupo complexo e heterogêneo de doenças caracterizadas por inflamação dos tecidos intraoculares. O olho pode ser o único órgão envolvido ou a uveíte pode ser parte de uma doença sistêmica. A etiologia é desconhecida em um número significativo de casos, que são considerados idiopáticos. Modelos animais têm sido desenvolvidos para estudar a fisiopatogênese da uveíte autoimune devido às dificuldades na obtenção de tecidos de olhos humanos inflamados para experimentos. Na maioria desses modelos, que simulam as uveítes autoimunes em humanos, a uveíte é induzida com proteínas específicas de fotorreceptores (antígeno-S, proteína ligadora de retinoide do interfotoreceptor, rodopsina, recoverina e fosducina). Antígenos não retinianos, como proteínas associadas à melanina e proteína básica de mielina, são também bons indutores de uveíte em animais. Entender os mecanismos básicos e a patogênese dessas doenças oculares é essencial para o desenvolvimento de novas formas de tratamento das uveítes autoimunes e de novos agentes terapêuticos. Nesta revisão serão abordados os principais modelos experimentais utilizados para o estudo de doenças inflamatórias oculares autoimunes.

Ocular inflammation is one of the leading causes of blindness and loss of vision. Human uveitis is a complex and heterogeneous group of diseases characterized by inflammation of intraocular tissues. The eye may be the only organ involved, or uveitis may be part of a systemic disease. A significant number of cases are of unknown etiology and are labeled idiopathic. Animal models have been developed to the study of the physiopathogenesis of autoimmune uveitis due to the difficulty in obtaining human eye inflamed tissues for experiments. Most of those models are induced by injection of specific photoreceptors proteins (e.g., S-antigen, interphotoreceptor retinoid-binding protein, rhodopsin, recoverin, phosducin). Non-retinal antigens, including melanin-associated proteins and myelin basic protein, are also good inducers of uveitis in animals. Understanding the basic mechanisms and pathogenesis of autoimmune ocular diseases are essential for the development of new treatment approaches and therapeutic agents. The present review describes the main experimental models of autoimmune ocular inflammatory diseases.

Os novos tratamentos para a forma seca da degeneração macular relacionada à idade (DMRI) e da atrofia geográfica têm sido baseados em duas estratégias que abordam componentes envolvidos nos mecanismos fisiopatológicos da doença: prevenção da perda de fotorreceptores e células do epitélio pigmentado da retina (indução de neuroproteção, diminuição do dano oxidativo e modificação do ciclo visual) e supressão da inflamação. As drogas neuroprotetoras visam evitar a apoptose das células retinianas, como o fator neurotrófico ciliar, o tartarato de brimonidina, a tandosporina e anticorpos antiamiloide β. A redução do dano oxidativo e a complementação de micronutrientes essenciais são os objetivos da fórmula AREDS. Os modificadores do ciclo visual reduzem a atividade dos fotorreceptores e o acúmulo de fluoróforos tóxicos e lipofuscina na retina. Olhos com a forma seca da degeneração macular relacionada à idade apresentam inflamação crônica e os novos tratamentos incluem corticosteroides e inibidores do sistema complemento. Neste artigo, revisamos o estágio atual do tratamento da forma seca da degeneração macular relacionada à idade que provavelmente será feito através da combinação de drogas que agem em diferentes componentes envolvidos no aparecimento e na progressão da degeneração macular relacionada à idade.

Emerging treatments for dry age-related macular degeneration (AMD) and geographi c atrophy focus on two strategies that target components involved in physiopathological pathways: prevention of photoreceptors and retinal pigment epithelium loss (neuroprotection induction, oxidative damage prevention, and visual cycle modification) and suppression of inflammation. Neuroprotective drugs, such as ciliary neurotrophic factor, brimonidine tartrate, tandospirone, and anti-amyloid β antibodies, aim to prevent apoptosis of retinal cells. Oxidative stress and depletion of essential micronutrients are targeted by the Age-Related Eye Disease Study (AREDS) formulation. Visual cycle modulators reduce the activity of the photoreceptors and retinal accumulation of toxic fluorophores and lipofuscin. Eyes with dry age-related macular degeneration present chronic inflammation and potential treatments include corticosteroid and complement inhibition. We review the current concepts and rationale of dry age-related macular degeneration treatment that will most likely include a combination of drugs targeting different pathways involved in the development and progression of age-related macular degeneration.

A doença de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) afeta vários órgãos que têm em comum a presença de pigmento. É doença autoimune que agride os melanócitos de indivíduos geneticamente susceptíveis. Inúmeras evidências clínicas e experimentais demonstram a importância de células T CD4+ como células efetoras da resposta imune celular, das citocinas pró-inflamatórias Th1, da procura da proteína-alvo dentro do melanócito, e da relevância do HLA-classe II DRB1*0405 na patogênese desta doença. A doença de Vogt-Koyanagi-Harada apresenta bom prognóstico visual desde que o diagnóstico seja precoce e o tratamento instituído seja adequado. Recidivas com acometimento do segmento posterior são raras após a fase aguda da doença. No entanto, achados clínicos como a progressiva despigmentação do fundo, incluindo o aspecto em por do sol, e as recidivas da uveíte indicam que a inflamação ocular pode persistir mesmo após a fase aguda da doença. Os achados da angiografia com indocianina verde também sugerem a presença de inflamação da coróide mesmo em olhos sem inflamação clinicamente detectável. O objetivo do presente trabalho é rever os mais recentes estudos sobre a patogênese da doença Vogt-Koyanagi-Harada e sobre os aspectos clínicos da fase crônica e/ou convalescente da doença, permitindo melhores conhecimentos sobre esta doença potencialmente mórbida e oferecendo terapias mais adequadas.

Vogt-Koyanagi-Harada disease (VKH), a well-established multiorgan disorder affecting pigmented structures, is an autoimmune disorder of melanocyte proteins in genetically susceptible individuals. Several clinical and experimental data point to the importance of the effector role of CD4+ T cells and Th1 cytokines, the relevance of searching a target protein in the melanocyte, and the relevance of the HLA-DRB1*0405 in the pathogenesis of the disease. Vogt-Koyanagi-Harada disease has a benign course when early diagnosed and adequatey treated. Full-blown recurrences are rare after the acute stage of Vogt-Koyanagi-Harada disease is over. On the other hand, clinical findings, such as progressive tissue depigmentation (including sunset glow fundus) and uveitis recurrence, indicate that ocular inflammation may persist after the acute phase. Additionally, indocyanine green angiography findings suggest the presence of choroidal inflammation in eyes without clinically detectable inflammation. The aim of this paper is to review the latest research results on Vogt-Koyanagi-Harada disease pathogenesis and chronic/convalescent stages, which may help to better understand this potentially blinding disease and to improve its treatment.

Angiogênese é o processo de formação de vasos sangüíneos a partir de vasos preexistentes, que ocorre em condições fisiológicas e patológicas. É fenômeno complexo no qual participam inúmeras moléculas que estimulam e inibem a formação dos neovasos. O aumento da permeabilidade vascular e a neovascularização sub-retiniana são as causas da perda visual nas doenças proliferativas da retina, como a degeneração macular relacionada à idade e a retinopatia diabética, e o fator de crescimento do endotélio vascular ("vascular endothelial growth factor", VEGF) desempenha um papel muito importante nesse processo. Existem quatro isoformas da molécula de VEGF biologicamente ativas em seres humanos, das quais o VEGF165 é a isoforma predominante no olho humano, e existem evidências de que seja a isoforma responsável pela neovascularização patogênica no olho. Além de ser potente mitógeno de células endoteliais, o VEGF aumenta a permeabilidade vascular, inibe a apoptose das células endoteliais e promove migração de precursores de células endoteliais. O VEGF não é a única molécula cuja expressão está aumentada na angiogênese patológica. O fator de crescimento de fibroblasto ("basic fibroblast growth factor", bFGF), as angiopoetinas, o fator derivado do epitélio pigmentado ("pigment epithelium-derived factor", PEDF) e os fatores de adesão relacionados à matriz extracelular também exercem papel importante no balanço entre fatores pró- e antiangiogênicos. Todo o conhecimento adquirido sobre o mecanismo da angiogênese ocular patológica tem possibilitado o desenvolvimento de vários inibidores desse processo. Atualmente existem dois anticorpos anti-VEGF para uso intravítreo e outras abordagens terapêuticas do bloqueio da angiogênese ocular estão em fase de desenvolvimento. As novas drogas deverão ser armas poderosas no tratamento das principais causas de cegueira legal irreversível em indivíduos com mais de 65 anos.

Angiogenesis is the process involving the growth of new blood vessels from preexisting vessels which occurs in both physiologic and pathological settings. It is a complex process controlled by a large number of modulating factors, the pro-and antiangiogenic factors. The underlying cause of vision loss in proliferative retinal diseases, such as age-related macular degeneration and proliferative diabetic retinopathy, are increased vascular permeability and choroidal neovascularization, and vascular endothelial growth factor (VEGF) plays a central role in this process. VEGF is produced in the eye by retinal pigment epithelium (RPE) cells and is upregulated by hypoxia. There are four major biologically active human isoforms, of which VEGF165 is the predominant in the human eye and appears to be the responsible for pathological ocular neovascularization. Besides being a potent and specific mitogen for endothelial cells, VEGF increases vascular permeability, inhibits endothelial cells apoptosis, and is a chemoattractant for endothelial cell precursors. VEGF is not the only growth factor involved in ocular neovascularization. Basic fibroblast growth factor (bFGF), angiopoietins, pigment epithelium-derived factor (PEDF), and adhesion molecules also play a role in the pro- and antiangiogenic balance. Advances in the understanding of the bases of pathological ocular angiogenesis and identification of angiogenesis regulators have enabled the development of novel therapeutic agents. Anti-VEGF antibodies have been developed for intravitreal use, and other approaches are currently under investigation. These new drugs may be powerful tools for the treatment of the leading causes of irreversible blindness in people over age 65.

RESUMO Objetivo: Estudar a incidência de uveíte era pacientes com artrite reumatóide juvenil (ARJ) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP bem como a freqüência da uveíte nos diferentes subtipos de ARJ e possíveis fatores de risco para desenvolvimento de uveíte. Métodos: Foi realizado exame oftalmológico completo em 160 crianças com idade inferior ou igual a 16 anos e diagnóstico de ARJ, sendo 52 cora a forma sistêmica, 35 com a forma poliarticular e 73 com a forma pauciarticular. Resultados: Na forma sistêmica observou-se fator anti-núcleo (FAN) positivo em 8,5% e fator reumatóide (FR) positivo em 2,2%; na forma poliarticular, FAN e FR foram positivos em 8,6%; e na forma pauciarticular encontrou-se FAN positivo em 25,8% e FR positivo em 0%. Na forma sistêmica não foi observado nenhum tipo de uveíte. Na forma poliarticular foi encontrada iridociclite bilateral em 5,7%, sendo que um deles evoluiu com catarata e ceratopatia em faixa em ambos os olhos. Na forma pauciarticular foi observada iridociclite em 6,8%, sendo um caso unilateral e quatro bilaterais, tendo um olho evoluído com catarata. Conclusões: A incidência de uveíte foi de 4,4%, acometendo principalmente os portadores da forma pauciarticular. FAN positivo e idade do início da artrite foram fatores de risco para o desenvolvimento da uveíte.

SUMMARY Purpose: To evaluate the incidence of uveitis on patients with juvenile rheumatoid arthritis (JRA) from the Hospital das Clínicas, Faculty of Medicine, USP, the frequency of uveitis in the different JRA subtypes and risk factors for the development of uveitis. Methods: 160 patients, 16 years old, with a diagnosis of JRA were were submitted to complete ophthalmologic examination. Fifty-two presented the systemic, 35 the polyarticular and 73 the pauciarticular onset. Results: 5.7% patients with systemic onset showed positive antinuclear antibody (ANA) and 2.2%, positive rheumatoid factor (RF); in those with polyarticular onset, positive ANA and RF were observed in 8.6yo; in those with pauciarticular onset, ANA was positive in 25.8% and RF was not positive in any of them. Uveitis was not observed in systemic onset JRA. Regarding polyarticular onset, bilateral iridocyclitis was observed in 5.7% of the patients, and cataract and band keratopathy in both eyes developed in 1 case. Iridocyclitis was seen in 6.8% of the patients with pauciarticular onset, being unilateral in 1 case, and bilateral in 4 cases, and cataract developed in 1 case. Conclusions: Uveitis was observed in 4.4%o of the patients, specially in those with pauciarticular onset. Positive ANA and age at onset of the arthritis were considered risk factors of developing uveitis.