Resumo Introdução: Segundo a Federação Internacional de Diabetes, o número de pessoas com diabetes mellitus pode chegar a 700 milhões em 2045. As catecolaminas estão envolvidas na regulação de várias funções renais. Este estudo investiga os efeitos da hiperglicemia no metabolismo das catecolaminas no tecido renal de ratos controle, diabéticos e diabéticos tratados com insulina, tanto in vivo como in vitro. Métodos: Os ratos Wistar-Hannover machos foram randomizados em: grupos controle, diabéticos e diabéticos tratados com insulina. O diabetes foi induzido por uma única injeção de estreptozotocina, e o grupo diabético tratado também recebeu insulina. Após 60 dias, sangue e tecido renal dos grupos foram coletados para quantificação de catecolaminas e cultura de células mesangiais. Resultados: ratos diabéticos apresentaram peso corporal mais baixo, hiperglicemia, e aumento da ingestão de água e diurese. Ademais, o diabetes promoveu uma redução acentuada na depuração de creatinina comparado com o grupo controle. Quanto aos extratos de rim total, ambos os grupos diabéticos (tratados/não tratados) tiveram redução significativa na concentração de noradrenalina. Na cultura de células mesangiais, a concentração de catecolaminas foi menor no meio de cultura do que no compartimento intracelular para todos os grupos. Níveis médios de noradrenalina, adrenalina e dopamina estavam aumentados no grupo diabético. Conclusão: O principal achado deste estudo foi que 8 semanas de indução de diabetes alteraram o sistema catecolaminérgico renal de maneira muito específica, já que a produção de catecolaminas no tecido renal excisado de ratos diabéticos foi modulada diferencialmente comparada com produção e secreção por células mesangiais cultivadas.

Abstract Introduction: According to the International Diabetes Federation, the number of people with diabetes mellitus may reach 700 million in 2045. Catecholamines are involved in the regulation of several kidney functions. This study investigates the effects of hyperglycemia on catecholamines' metabolism in kidney tissue from control, diabetic, and insulin-treated diabetic rats, both in vivo and in vitro. Methods: Male Wistar-Hannover rats were randomized into: control, diabetic, and insulin-treated diabetic groups. Diabetes was induced by a single injection of streptozotocin, and diabetic treated group also received insulin. After 60 days, blood and kidney tissue from all groups were collected for catecholamines' quantification and mesangial cells culture. Results: diabetic rats had lower body weight, hyperglycemia, and increase water intake and diuresis. Additionally, diabetes promoted a sharp decrease in creatinine clearance compared to control group. Regarding the whole kidney extracts, both diabetic groups (treated and non-treated) had significant reduction in norepinephrine concentration. In mesangial cell culture, catecholamines' concentration were lower in the culture medium than in the intracellular compartment for all groups. Norepinephrine, epinephrine, and dopamine medium levels were increased in the diabetic group. Conclusion: The major finding of the present study was that 8 weeks of diabetes induction altered the kidney catecholaminergic system in a very specific manner, once the production of catecholamines in the excised kidney tissue from diabetic rats was differentially modulated as compared with the production and secretion by cultured mesangial cells.

Resumo Introdução: A nefropatia falciforme começa na infância e apresenta aumentos precoces na filtração glomerular, que, em longo prazo, podem levar à insuficiência renal crônica. Várias doenças têm aumentado a atividade da enzima conversora da angiotensina (ECA) urinária e circulante, mas há pouca informação sobre alterações na atividade das ECAs em crianças com doença falciforme (DF). Objetivo: Examinamos a atividade da ECA-1 circulante e urinária em crianças com DF. Métodos: Este estudo transversal comparou crianças que eram portadoras de DF com crianças que compunham um Grupo Controle (GC). As atividades séricas e urinárias da ECA foram avaliadas, assim como os fatores bioquímicos, a relação albumina/creatinina urinária e a taxa de filtração glomerular estimada. Resultados: A atividade urinária da ECA foi significativamente maior em pacientes com DF do que em crianças saudáveis (mediana 0,01; intervalo 0,00-0,07 vs mediana 0,00; intervalo 0,00-0,01 mU/mL·creatinina, p < 0,001. Não foi observada diferença significativa nas atividades séricas da ECA entre os grupos DF e GC (mediana 32,25; intervalo 16,2-59,3 vs mediana 40,9; intervalo 18,0-53,4) mU/mL·creatinina, p < 0,05. Conclusão: Nossos dados revelaram uma alta atividade urinária da ECA-1, diferente do nível plasmático, em pacientes com DF, sugerindo uma dissociação entre o Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA) intra-renal e sistêmico. O aumento da atividade urinária da ECA-1 em pacientes com DF sugere níveis mais elevados de Ang II com predominância do eixo clássico do SRAA, que pode induzir lesão renal.

Abstract Introduction: Sickle cell nephropathy begins in childhood and presents early increases in glomerular filtration, which, over the long term, can lead to chronic renal failure. Several diseases have increased circulating and urinary angiotensin-converting enzyme (ACE) activity, but there is little information about changes in ACEs activity in children with sickle cell disease (SCD). Objective: We examined circulating and urinary ACE 1 activity in children with SCD. Methods: This cross-sectional study compared children who were carriers of SCD with children who comprised a control group (CG). Serum and urinary activities of ACE were evaluated, as were biochemical factors, urinary album/creatinine rates, and estimated glomerular filtration rate. Results: Urinary ACE activity was significantly higher in patients with SCD than in healthy children (median 0.01; range 0.00-0.07 vs median 0.00; range 0.00-0.01 mU/mL·creatinine, p < 0.001. No significant difference in serum ACE activities between the SCD and CG groups was observed (median 32.25; range 16.2-59.3 vs median 40.9; range 18.0-53.4) mU/m`L·creatinine, p < 0.05. Conclusion: Our data revealed a high urinary ACE 1 activity, different than plasmatic level, in SCD patients suggesting a dissociation between the intrarenal and systemic RAAS. The increase of urinary ACE 1 activity in SCD patients suggests higher levels of Ang II with a predominance of classical RAAS axis, that can induce kidney damage.

Abstract Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is a rapid-spread infectious disease caused by the SARS-CoV-2 virus, which can culminate in the renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) and kallikrein-kinin (KKS) systems imbalance, and in serious consequences for infected patients. This scoping review of published research exploring the RAAS and KKS was undertaken in order to trace the history of the discovery of both systems and their multiple interactions, discuss some aspects of the viral-cell interaction, including inflammation and the system imbalance triggered by SARS-CoV-2 infection, and their consequent disorders. Furthermore, we correlate the effects of continued use of the RAAS blockers in chronic diseases therapies with the virulence and physiopathology of COVID-19. We also approach the RAAS and KKS-related proposed potential therapies for treatment of COVID-19. In this way, we reinforce the importance of exploring both systems and the application of their components or their blockers in the treatment of coronavirus disease.

ABSTRACT Introduction: The Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) has been suggested as a possible marker of renal injury in chronic diseases. This study proposes to analyze the serum and urinary markers of the RAAS in myelomeningocele patients with renal function abnormalities detected on DMSA. Material and Methods: Seventeen patients followed in our institution that presented with renal injury on DMSA. We review nephrologic and urologic clinical aspects and evaluated ultrassonagraphy, voiding urethrocystography and urodynamics. Urinary and serum samples were collected to evaluate possible correlations of renal lesions with RAAS. Control group urine and serum samples were also sent for analysis. Results: Serum ACE 2 activity means in relation to urodynamic findings were the only values that had a statistically significant difference (p = 0.040). Patients with normal bladder pattern presented higher ACE 2 levels than the high risk group. Statistical analysis showed that the study group (SG) had a significantly higher mean serum ACE than the CG. The means of ACE 2 and urinary ACE of the SG and CG were not statistically different. The ROC curve for serum ACE values had a statistically significant area for case and non-case differentiation, with 100% sensitivity and 53% specificity for values above 60.2 mg/dL. No statistically significant areas were observed in relation to ACE 2 and urinary ACE values between SG and CG. Conclusion: The analysis of serum ACE, ACE 2 and urinary ACE were not significant in patients with myelomeningocele and neurogenic bladder with renal injury previously detected by renal DMSA.

RESUMO Objetivo: O sistema renina-angiotensina está envolvido na patogênese das condições isquêmicas retinianas e no glaucoma. Nosso objetivo foi avaliar a atividade da renina, enzima conversora de angiotensina 1 e 2 no humor aquoso, e amostras de sangue de pacientes com e sem glaucoma primário de ângulo aberto. Métodos: Foram analisadas amostras de 56 participantes submetidos à cirurgia ocular. Os pacientes foram divididos em dois grupos: pacientes com catarata apenas (n=28), e pacientes com catarata e glaucoma primário de ângulo aberto (n=28). Amostras de sangue venoso (2ml) e humor aquoso (150 µl, via paracentese) foram coletadas durante a facoemulsificação (apenas catarata) ou cirurgia de glaucoma (catarata e glaucoma primário de ângulo aberto). As atividades sérica do humor aquoso de renina, enzima conversora de angiotensina 1 e enzima conversora de angiotensina 2 de todos os pacientes foram avaliadas por ensaios fluorimétricos, e os resultados foram analisados por regressão multivariada. Resultados: Tanto a atividade da renina no humor aquoso quanto à razão humor aquoso/soro da atividade da renina foram significativamente menores nos pacientes com catarata e glaucoma primário de ângulo aberto do que em pacientes com catarata apenas [(média ± DP): 0,018 ± 0,006 ng/ml/h vs 0,045 ± 0,009 ng/ml/h; p<0,001 e 0,05 ± 0,02 vs 0,13 ± 0,05; p=0,025]. Análises multivariadas mostraram uma releção significativa entre menor atividade de renina no humor aquoso e glaucoma primário de ângulo aberto [coeficiente (±erro padrão): -0,029 ± 0,013; p=0,026]. Conclusões: Como a maioria dos pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto usavam o colírio de timolol, estudos futuros envolvendo um maior número de pacientes e retirada prévia do tratamento são necessários para se discriminar o envolvimento do uso de betabloqueadores na atividade da renina no humor aquoso.

ABSTRACT Purpose: The renin-angiotensin system is involved in the pathogenesis of retinal ischemic conditions and glaucoma. Our objective was to evaluate the renin, angiotensinconverting enzyme 1, and angiotensin-converting enzyme 2 activities in aqueous humor and blood samples of patients with and without primary open-angle glaucoma. Methods: We analyzed samples from 56 participants who underwent ocular surgeries. The patients were divided into two groups: patients with cataract alone (n=28) and patients with cataract and primary open-angle glaucoma (n=28). Venous blood (2 ml) and aqueous humor (150 µl, via paracentesis) samples were collected during phacoemulsification (cataract only) or glaucoma surgery (cataract and primary open-angle glaucoma). The serum and aqueous humor renin, angiotensin-converting enzyme 1, and angiotensin-converting enzyme 2 activities of all patients were evaluated by fluorimetric assays, and results were analyzed by using multivariate regression analysis. Results: Both the aqueous humor renin activity and renin activity aqueous humor/serum ratio were significantly lower in patients with cataract and primary open-angle glaucoma than in patients with cataract only [(mean ± SE): 0.018 ± 0.006 ng/ml/h vs 0.045 ± 0.009 ng/ml/h, p<0.001; 0.05 ± 0.02 vs 0.13 ± 0.05, p=0.025]. Multivariate analyses showed a significant relationship between lower aqueous humor renin activity and primary open-angle glaucoma [coefficient (±SE): -0.029 ± 0.013, p=0.026]. Conclusions: Our results showed that patients with primary open-angle glaucoma had lower aqueous humor renin activity. As timolol eye drops were used by most of the primary open-angle glaucoma patients, we propose that a large sample of washed-out patients should be studied in the future to discriminate the involvement of b-blocker treatment in the aqueous humor renin activity.

RESUMO Introdução: Existem evidências de que a aldosterona exerça um papel na patogênese da calcificação vascular. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da espironolactona, um antagonista do receptor mineralocorticoide, na progressão da calcificação coronariana (CC) de pacientes em diálise peritoneal, e identificar os fatores envolvidos nessa progressão. Métodos: Trinta e três pacientes com escore de cálcio coronariano (ECC) ≥ 30, detectado por tomografia computadorizada com múltiplos detectores (TCMD) e expresso em unidades de Agatston, foram randomizados para um grupo que recebeu 25 mg de espironolactona por dia durante 12 meses (grupo espironolactona) e um grupo controle que não recebeu este medicamento. O desfecho primário foi a mudança percentual do ECC do início para o final do estudo (progressão relativa), quando uma nova TCMD foi realizada. Os pacientes que tiveram progressão de CC foram comparados com aqueles que não progrediram. Resultados: Dezesseis pacientes, sete no grupo espironolactona e nove no grupo controle, concluíram o estudo. A progressão relativa do ECC foi semelhante nos dois grupos, 17,2% e 27,5% nos grupos espironolactona e controle, respectivamente. Cinquenta e sete por cento dos pacientes tratados e 67% daqueles no grupo controle apresentaram progressão nos escores de CC (p = 0,697). Os pacientes progressores diferiram dos não progressores porque apresentaram níveis séricos mais elevados de cálcio e LDL-colesterol e menores níveis de albumina. Conclusão: Em pacientes em diálise peritoneal, a espironolactona não atenuou a progressão da CC. No entanto, estudos em grande escala são necessários para confirmar essa observação. Distúrbios do metabolismo mineral e dislipidemia estão envolvidos na progressão da CC.

ABSTRACT Introduction: There is evidence that aldosterone plays a role in the pathogenesis of vascular calcification. The aim of this study was to evaluate the effect of spironolactone, a mineralocorticoid receptor antagonist, on the progression of coronary calcification (CC) in peritoneal dialysis patients and to identify the factors involved in this progression. Methods: Thirty-three patients with a coronary calcium score (CCS) ≥ 30, detected through multi-detector computed tomography (MDCT) and expressed in Agatston units, were randomly assigned to a group receiving 25mg spironolactone per day for 12 months (spironolactone group) and a control group not receiving this drug. The primary outcome was a percentage change in CCS from baseline to end of the study (relative progression), when a further MDCT was conducted. Patients who had progression of CC were compared with those who did not progress. Results: Sixteen patients, seven in the spironolactone group and nine in the control group, concluded the study. The relative progression of the CCS was similar in both groups, 17.2% and 27.5% in the spironolactone and control groups respectively. Fifty-seven percent of the treated patients and 67% of those in the control group presented progression in the CC scores (p = 0.697). Progressor patients differed from non-progressors because they presented higher levels of calcium and low-density lipoprotein cholesterol and lower levels of albumin. Conclusion: In peritoneal dialysis patients, spironolactone did not attenuate the progression of CC. However, large-scale studies are needed to confirm this observation. Disorders of mineral metabolism and dyslipidemia are involved in the progression of CC.

OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate the role of angiotensin I, II and 1-7 on left ventricular hypertrophy of Wistar and spontaneously hypertensive rats submitted to sinoaortic denervation. METHODS: Ten weeks after sinoaortic denervation, hemodynamic and morphofunctional parameters were analyzed, and the left ventricle was dissected for biochemical analyses. RESULTS: Hypertensive groups (controls and denervated) showed an increase on mean blood pressure compared with normotensive ones (controls and denervated). Blood pressure variability was higher in denervated groups than in their respective controls. Left ventricular mass and collagen content were increased in the normotensive denervated and in both spontaneously hypertensive groups compared with Wistar controls. Both hypertensive groups presented a higher concentration of angiotensin II than Wistar controls, whereas angiotensin 1-7 concentration was decreased in the hypertensive denervated group in relation to the Wistar groups. There was no difference in angiotensin I concentration among groups. CONCLUSION: Our results suggest that not only blood pressure variability and reduced baroreflex sensitivity but also elevated levels of angiotensin II and a reduced concentration of angiotensin 1-7 may contribute to the development of left ventricular hypertrophy. These data indicate that baroreflex dysfunction associated with changes in the renin angiotensin system may be predictive factors of left ventricular hypertrophy and cardiac failure.

O principal determinante da nefropatia diabética é a hiperglicemia, mas hipertensão e fatores genéticos também estão envolvidos. O glomérulo é o foco de lesão, onde proliferação celular mesangial e produção excessiva de matriz extracelular decorrem do aumento da glicose intracelular, por excesso de glicose extracelular e hiperexpressão de GLUT1. Seguem-se aumento do fluxo pela via dos polióis, estresse oxidativo intracelular, produção intracelular aumentada de produtos avançados da glicação não enzimática (AGEs), ativação da via da PKC, aumento da atividade da via das hexosaminas e ativação de TGF-beta1. Altas concentrações de glicose também aumentam angiotensina II (AII) nas células mesangiais por aumento intracelular da atividade da renina (ações intrácrinas, mediando efeitos proliferativos e inflamatórios diretamente). Portanto, glicose e AII exercem efeitos proliferativos celulares e de matriz extracelular nas células mesangiais, utilizando vias de transdução de sinais semelhantes, que levam a aumento de TGF-beta1. Nesse estudo são revisadas as vias que sinalizam os efeitos da glicose e AII nas células mesangiais em causar os eventos-chaves relacionados à gênese da glomerulopatia diabética. As alterações das vias de sinalização implicadas na glomerulopatia, aqui revisadas, suportam dados de estudos observacionais/ensaios clínicos, onde controle metabólico e anti-hipertensivo, especificamente com inibidores do sistema renina-angiotensina, têm-se mostrado importantes - e aditivos - na prevenção do início e progressão da nefropatia. Novas estratégias terapêuticas dirigidas aos eventos intracelulares descritos deverão futuramente promover benefício adicional.

The determinant of the diabetic nephropathy is hyperglycemia, but hypertension and other genetic factors are also involved. Glomerulus is the focus of the injury, where mesangial cell proliferation and extracellular matrix occur because of the increase of the intra- and extracellular glucose concentration and overexpression of GLUT1. Sequentially, there are increases in the flow by the poliol pathway, oxidative stress, increased intracellular production of advanced glycation end products (AGEs), activation of the PKC pathway, increase of the activity of the hexosamine pathway, and activation of TGF-beta1. High glucose concentrations also increase angiotensin II (AII) levels. Therefore, glucose and AII exert similar effects in inducing extracellular matrix formation in the mesangial cells, using similar transductional signal, which increases TGF-beta1 levels. In this review we focus in the effect of glucose and AII in the mesangial cells in causing the events related to the genesis of diabetic nephropathy. The alterations in the signal pathways discussed in this review give support to the observational studies and clinical assays, where metabolic and antihypertensive controls obtained with angiotensin-converting inhibitors have shown important and additive effect in the prevention of the beginning and progression of diabetic nephropathy. New therapeutic strategies directed to the described intracellular events may give future additional benefits.

OBJETIVO: Analisar a função endotelial venosa em pacientes chagásicos sem insuficiência cardíaca. MÉTODOS: O grupo Chagas (G1) foi composto por quatorze mulheres e dois homens com idade de 46 ± 2,7 anos, e o grupo controle (G0), por sete mulheres e um homem, pareados em idade, peso, altura. A Técnica de Complacência da Veia Dorsal da Mão foi utilizada para avaliação da função endotelial venosa. Foram infundidas doses crescentes de fenilefrina para se obter pré-constrição de 70% do basal; a seguir, foram administradas acetilcolina e nitroprussiato de sódio para avaliar as respostas de venodilatação, respectivamente, dependentes e independentes do endotélio. RESULTADOS: Não houve variação entre os valores hemodinâmicos nos grupos durante o experimento. A dose média de fenilefrina necessária para pré-constrição da veia foi significativamente maior no G1 (1116 ± 668,2 ng/ml), comparada à do G0 (103 ± 28 ng/ml) p = 0,05. A resposta de venodilatação máxima dependente do endotélio foi significativamente menor no grupo G1 (65,5 ± 8%), comparada à do G0 (137 ± 20 %) p = 0,009. Não houve diferença nas respostas de venodilatação independente do endotélio entre os grupos. CONCLUSÃO: Pacientes com doença de Chagas sem insuficiência cardíaca apresentam disfunção endotelial venosa.

OBJECTIVE: To analyze the venous endothelial function in Chagas' disease patients without heart failure. METHODS: The Chagas' disease Group (G1) was composed by 14 women and 2 men aged 46 ± 2,7 and the Control Group (G0) by 7 women and 1 man matched by age, weight and height. Dorsal Hand Vein Compliance Technique was used to evaluate the venous endothelial function. Crescent doses of phenylephrine were infused to get a 70% pre-constriction of the vein; after that, acetylcholine and sodium nitroprusside were respectively administrated to analyze the endothelium-dependent and -independent venodilation. RESULTS: No significant systemic hemodynamic changes were observed in both groups during the experiment. The necessary phenylephrine dose to reach 70% pre-constriction of the vein was significantly higher in the G1 (1116 ± 668,2 ng/ml) compared to G0 (103 ± 28 ng/ml) p = 0,05. The endothelium-dependent venous dilation was significantly lower in G1 (65,5 ± 8%) compared to G0 (137 ± 20 %) p = 0,009. No difference was observed in the endothelium-independent venous dilatation between groups. CONCLUSION: Patients with Chagas' disease without heart failure presented venous endothelial dysfunction.

A osteoartrose é uma doença crônica das articulações que, uma vez instalada, leva seus portadores a uma incapacidade funcional progressiva. Como os proteocondroitins sulfato são os maiores constituintes das cartilagens, espera-se que com a ingestão de glucosamina e condroitina haja uma melhora das condições biológicas desse tecido. Uma vez que não temos conhecimento de estudo da farmacocinética da administração oral dessa associação em seres humanos, o objetivo deste trabalho foi avaliá-la utilizando a associação entre o sulfato de glucosamina (SG) e o sulfato de condroitina (SC) administrada a dois grupos de doze voluntários sadios do sexo masculino (grupo I uma cápsula de (500 mg SG; 400 mg SC) e grupo II quatro cápsulas). Amostras de sangue foram retiradas a intervalos de tempo pré-definidos até 48 horas pós-dose. O SG e o SC foram dosados no plasma pelo método de DMMB (azul de 1,9,dimetildimetileno). A concentração máxima foi atingida em 2 horas (média ±SE; 0,893±0,093 µg/mL, grupo I e 2,222±0,313 µg/mL, grupo II). As áreas sob a curva até 48 horas foram de 10,803±0,965 µg-hr/mL e 38,776±2,981 µg-hr/mL, respectivamente para os grupos I e II. Os dois grupos apresentaram um segundo pico após 18 horas, indicando circulação êntero-hepática. Os nossos resultados indicam que essa associação é absorvida por via oral por mecanismo saturável, o que pode facilitar o seu uso em tratamentos clínicos.

Osteoarthrosis is a chronic joint disease that, once patent, leads to a progressive functional disability. As proteochondroitin sulfates are the major contents of the cartilage, it is expected that the ingestion of glucosamine and chondroitin might improve the biological status of that tissue. As we could not find any studies on the pharmacokinetic profile of this association by oral administration route in human beings, the objective of this study was to evaluate it by using the association of glucosamine sulfate (GS) and chondroitin sulfate (CS) given to two groups of twelve healthy male volunteers (group I: one capsule containing 500 mg of GS and 400 mg of CS; group II: four capsules with the same content). Blood samples were collected at pre-determined time intervals up to 48 hours post-dosing. GS and CS were measured in plasma by the DMMB (1,9,dimethyl-dimethilene blue) method. Maximum concentration was achieved within 2 hours (average ± SE; 0.893±0.093 µg/ml, group I; and 2.222±0.313 µg/ml, group II). Areas under curve up to 48 hours were 10.803±0.965 µg-hr/ml and 38.776±2.981 µg-hr/ml for groups I and II, respectively. Both groups showed a second peak after 18 hours, indicating an enterohepatic flow. Our results indicate that this association is absorbed through the oral route by a saturable mechanism, which can enable its use in clinical treatments.