ABSTRACT Underlying the neuropsychological manifestations of Alzheimer’s disease (AD), hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis dysregulation and subsequent hypercortisolemia have been proposed as major mechanisms driving AD progression from mild cognitive impairment (MCI) to the onset of dementia. Nonetheless, changes in cerebrospinal fluid (CSF) levels of HPA axis hormones remain controversial despite their potential in AD diagnosis and prognosis testing. Objective: This study aimed to review the evidence of the variation in CSF levels of CRH, ACTH, and cortisol in subjects with mild cognitive impairment (MCI) and AD compared with subjects without cognitive disorders. Methods: A systematic review was conducted in MEDLINE, EMBASE, and Web of Science databases on July 5, 2022. Results: Seventeen observational studies were included. The results from the compiled investigations showed that individuals with AD exhibit a significant elevation of CSF cortisol levels which appear to correlate with the presence of the ApoE-ε4 allele, being higher in those homozygous for this allele. The variation of CSF CRH and ACTH levels in AD, on the other hand, is still inconclusive. Moreover, most studies found no significant difference in CSF cortisol levels in individuals with MCI compared to healthy subjects and patients with AD. Conclusion: The findings gathered in this review disclose a significant elevation of CSF cortisol levels in AD. Future investigations are warranted to elucidate the potential use of CSF cortisol as a biomarker in AD-associated dementia.

RESUMO Subjacentes às manifestações neuropsicológicas da doença de Alzheimer (DA), a desregulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) e a subsequente hipercortisolemia foram propostas como mecanismos principais que conduzem a progressão da DA desde o comprometimento cognitivo leve (CCL) até o início da demência. No entanto, as alterações nos níveis do líquido cefalorraquidiano (LCR) dos hormônios do eixo HPA permanecem controversas, apesar de seu potencial no diagnóstico da DA e nos testes de prognóstico. Objetivo: Este estudo teve como objetivo revisar as evidências da variação nos níveis de CRH, ACTH e cortisol em indivíduos com comprometimento cognitivo leve (CCL) e DA em comparação com indivíduos sem distúrbios cognitivos. Métodos: Uma revisão sistemática foi realizada nas bases de dados MEDLINE, EMBASE e Web of Science em 5 de julho de 2022. Resultados: Dezessete estudos observacionais foram incluídos. Os resultados compilados mostraram que os indivíduos com DA apresentam uma elevação significativa dos níveis de cortisol no LCR que parecem correlacionar-se com a presença do alelo ApoE-ε4, sendo maior nos homozigotos para este alelo. A variação dos níveis de CRH e ACTH no LCR na DA, por outro lado, ainda é inconclusiva. Além disso, a maioria dos estudos não encontrou diferença significativa nos níveis de cortisol no LCR em indivíduos com CCL em comparação com indivíduos saudáveis e pacientes com DA. Conclusão: Os resultados reunidos nesta revisão revelaram uma elevação significativa dos níveis de cortisol no LCR na DA. Investigações futuras são necessárias para elucidar o uso potencial do cortisol no LCR como biomarcador na demência associada à DA.

Resumen La creciente demanda de alimentos de alto valor nutricional ha inclinado el consumo de lácteos de leche bovina por leche proveniente de otras especies de rumiantes; no obstante, la fracción proteica de la leche es relativamente constante y se compone de caseínas: αS1-caseína, β-caseína, κ-caseína, y seroproteínas; α-lactoalbúmina y β-lactoglobulina. En la actualidad, los estudios de péptidos bioactivos derivados de la leche se centran en proteínas obtenidas de una única especie y se efectúan empleando enzimas ajenas al sistema digestivo humano. La presente investigación realizó una comparación cuantitativa de los péptidos bioactivos obtenidos de las caseínas y seroproteínas presentes en la leche de bovino (Bos taurus), oveja (Ovis aries), cabra (Capra hircus) y búfalo (Bubalus bubalis) a partir de procesos de digestión in silico catalizados por proteasas presentes en el sistema digestivo humano: pepsina (EC 3.4.23.1), tripsina (EC 3.4.21.4) y quimotripsina (EC 3.4.21.1). La caracterización de péptidos bioactivos y la digestión in silico fue realizada mediante BIOPEP-UMW. La evaluación cuantitativa se efectuó a partir del cálculo de frecuencias de liberación. Los resultados mostraron once clases de péptidos con acción biológica: estimulantes, inhibidores de Renina, inhibidores de DPP4, antioxidantes, inhibidores de ACE, inhibidores de DPP3, hipocolesterolémicos, inhibidores de CaMPDE, reguladores, anticancerígenos e inmunomoduladores. Los péptidos inhibidores de DPP4 presentaron la mayor frecuencia de liberación, lo que sitúa a la leche como una potencial fuente de metabolitos supresores de la acción proteolítica de DPP4 en la degradación de incretinas. Pese a los distintos valores de frecuencias de liberación, los cuatro perfiles totales de péptidos bioactivos correspondientes a la leche de cada especie no mostraron una diferencia estadísticamente significativa (p>0.05).

Abstract The growing demand for food with high nutritional value has led to the replacement of bovine milk with milk from other ruminants. The protein fraction in milk is relatively constant among species and includes caseins (αS1-casein, β-casein, and 𝜅-casein) and whey proteins (α-lactalbumin and β-lactoglobulin). Current studies into milk derived bioactive peptides focus on proteins obtained from a single species and are conducted using non-human proteases. In this paper, we make a quantitative comparison of the bioactive peptides obtained from the caseins and whey proteins present in bovine (Bos taurus), sheep (Ovis aries), goat (Capra hircus), and buffalo (Bubalus bubalis) milk. The study is carried out by in silico digestion with the following proteolytic enzymes found in the human digestive system: pepsin (EC 3.4.23.1), trypsin (EC 3.4.21.4), and chymotrypsin (EC 3.4.21.1). In silico digestion and bioactive peptides were characterized using the BIOPEP-UMW database. Quantitative evaluation was carried out by calculating the bioactive peptides release frequencies. As a result, we found eleven types of biologically active peptides (stimulants, renin inhibitors, DPP4 inhibitors, antioxidants, ACE inhibitors, DPP3 inhibitors, hypocholesterolemic agents, CaMPDE inhibitors, regulators, anticarcinogenic agents, and immunomodulators). According to the findings, DPP4 inhibitors had the highest frequency of release, turning milk into a potential source of metabolites that suppress DPP4 activity, which, in turn, could lead to a reduced degradation of incretin hormones. Despite the different values in their frequency of release, the total number of bioactive peptides did not show a statistically significant difference (p> 0.05) among the milk proteins from each of the four species under study.