Resumo Antecedentes A doença de Wilson (DW) é um distúrbio autossômico recessivo caracterizado por acúmulo de cobre lesivo aos órgãos. O diagnóstico precoce é dificultado pela raridade e diversidade de apresentações. Objetivo Descrever características ao diagnóstico e resposta ao tratamento em uma coorte de DW. Métodos Análise retrospectiva de 262 casos de DW quanto à apresentação clínica, exames complementares, genotipagem e resposta ao tratamento. Resultados Os sintomas surgiram em uma média aos 17,4 (7–49) anos, e os pacientes foram acompanhados por uma média de 9,6 (0–45) anos. Os pacientes apresentaram principalmente formas hepáticas (36,3%), neurológicas (34,7%) e neuropsiquiátricas (8,3%). Outras apresentações foram hematológicas, renais e musculoesqueléticas. Apenas 16,8% eram assintomáticos. Anéis de Kayser-Fleischer ocorreram em 78,3% dos pacientes, hipoceruloplasminemia em 98,3%, e cuprúria elevada/24h em 73,0%, com aumento após D-penicilamina em 54,0%. Mutações do gene ATP7B foram detectadas em 84,4% dos alelos pesquisados. A ressonância magnética cerebral mostrou alterações em gânglios da base em 77,7% dos pacientes. O tratamento com D-penicilamina foi a escolha inicial em 93,6% dos 245 casos e foi trocado em 21,1% devido a efeitos adversos. Terapias de segunda linha foram zinco e trientina. A resposta terapêutica não diferiu significativamente entre os medicamentos (p= 0,2). Nove pacientes receberam transplante hepático e 82 faleceram. Conclusão O diagnóstico da DW ainda ocorre em estágios tardios, e as opções terapêuticas são limitadas. A DW deve ser considerada precocemente no diagnóstico diferencial de pessoas com menos de 40 anos com manifestações compatíveis. É necessário incorporar na prática clínica a genotipagem do ATP7B e alternativas terapêuticas à penicilamina. (DW órgãos 26 complementares 174 17 4 17, 7–49 749 7 49 (7–49 96 9 6 9, 0–45 045 0 45 (0–45 36,3%, 363 36,3% , 36 3 (36,3%) 34,7% 347 34 (34,7% 8,3%. 83 8,3% . 8 (8,3%) hematológicas musculoesqueléticas 168 16 16,8 assintomáticos KayserFleischer Kayser Fleischer 783 78 78,3 983 98 98,3% elevada24h elevadah elevada 24h h 730 73 73,0% Dpenicilamina D penicilamina 540 54 54,0% ATPB ATP B 844 84 84,4 pesquisados 777 77 77,7 936 93 93,6 24 211 21 1 21,1 adversos trientina p= p (p 0,2. 02 0,2 2 0,2) faleceram tardios limitadas compatíveis 7–4 74 (7–4 0–4 04 (0–4 36,3 (36,3% 34,7 (34,7 8,3 (8,3% 16, 78, 98,3 73,0 5 54,0 84, 77, 93, 21, 0, 7– (7– 0– (0– 36, (36,3 34, (34, 8, (8,3 98, 73, 54, (7 (0 (36, (34 (8, ( (36 (3 (8

Abstract Background Wilson disease (WD) is an autosomal recessive disorder that leads to organ toxicity due to copper overload. Early diagnosis is complicated by the rarity and diversity of manifestations. Objective To describe the diagnostic features and response to treatment in our cohort of WD patients. Methods This was a retrospective analysis of 262 WD patients stratified by clinical presentation, complementary exams, ATP7B genotyping, and response to treatment. Results Symptoms occurred at an average age of 17.4 (7–49) years, and patients were followed up for an average of 9.6 (0–45) years. Patients presented mainly with hepatic (36.3%), neurologic (34.7%), and neuropsychiatric (8.3%) forms. Other presentations were hematologic, renal, or musculoskeletal, and 16.8% of the patients were asymptomatic. Kayser-Fleischer rings occurred in 78.3% of the patients, hypoceruloplasminemia in 98.3%, and elevated cupruria/24h in 73.0%, with an increase after D-penicillamine in 54.0%. Mutations of the ATP7B gene were detected in 84.4% of alleles. Brain magnetic resonance imaging showed abnormalities in the basal ganglia in 77.7% of patients. D-penicillamine was the first choice in 93.6% of the 245 patients, and 21.1% of these patients were switched due to adverse effects. The second-line therapies were zinc and trientine. The therapeutic response did not differ significantly between the drugs (p= 0.2). Nine patients underwent liver transplantation and 82 died. Conclusion Wilson disease is diagnosed at a late stage, and therapeutic options are limited. In people under 40 years of age with compatible manifestations, WD could be considered earlier in the differential diagnosis. There is a need to include ATP7B genotyping and therapeutic alternatives in clinical practice. (WD overload manifestations 26 presentation exams ATPB ATP B 174 17 4 17. 7–49 749 7 49 (7–49 96 9 6 9. 0–45 045 0 45 (0–45 36.3%, 363 36.3% , 36 3 (36.3%) 34.7%, 347 34.7% 34 (34.7%) 8.3% 83 8 (8.3% forms hematologic renal musculoskeletal 168 16 16.8 asymptomatic KayserFleischer Kayser Fleischer 783 78 78.3 983 98 98.3% cupruria24h cupruriah cupruria 24h h 730 73 73.0% Dpenicillamine D penicillamine 540 54 54.0% 844 84 84.4 alleles 777 77 77.7 936 93 93.6 24 211 21 1 21.1 effects secondline second line trientine p= p (p 0.2. 02 0.2 . 2 0.2) died stage limited practice 7–4 74 (7–4 0–4 04 (0–4 36.3 (36.3% 34.7 (34.7% 8.3 (8.3 16. 78. 98.3 73.0 5 54.0 84. 77. 93. 21. 0. 7– (7– 0– (0– 36. (36.3 34. (34.7 8. (8. 98. 73. 54. (7 (0 (36. (34. (8 ( (36 (34 (3

OBJETIVO: A doença de Wilson (DW) é um erro inato do metabolismo causado por abnormalidades no gene ATP7B, que codifica uma proteína transportadora de cobre. Neste estudo, avaliamos as mutações do gene ATP7B em um grupo de pacientes do sul do Brasil. MÉTODOS: Foram estudados 36 pacientes com DW e classificados do ponto de vista clínico e epidemiológico. Em 23 pacientes, o gene ATP7B foi analisado. RESULTADOS: A substituição c.3207C>A no éxon 14 foi a mutação mais comum seguida pela mutação c.3402delC no éxon 15 . A mutação c.2018-2030del13 no éxon 7 e a c.4093InsT no éxon 20 são relatadas pela primeira vez na literatura. CONCLUSÃO: A mutação do gene ATP7B, com a substituição c.3207C>A no éxon 14 foi a mais frequente. Esta mutação é a mais comumente encontrada em pacientes europeus.

OBJECTIVE: Wilson's disease (WD) is an inborn error of metabolism caused by abnormalities of the copper-transporting protein encoding gene ATP7B. In this study, we examined ATP7B for mutations in a group of patients living in southern Brazil. METHODS: 36 WD subjects were studied and classified according to their clinical and epidemiological data. In 23 subjects the ATP7B gene was analyzed. RESULTS: Fourteen distinct mutations were detected in at least one of the alleles. The c.3207C>A substitution at exon 14 was the most common mutation (allelic frequency=37.1%) followed by the c.3402delC at exon 15 (allelic frequency=11.4%). The mutations c.2018-2030del13 at exon 7 and c.4093InsT at exon 20 are being reported for the first time. CONCLUSION: The c.3207C>A substitution at exon 14, was the most common mutation, with an allelic frequency of 37.1%. This mutation is the most common mutation described in Europe.