OBJECTIVE: To investigate the influence of (CA)n repeats in the insulin-like growth factor 1 gene and a variable number of tandem repeats of the insulin gene on birth size in children who are small or adequate-sized for gestational age and to correlate these polymorphisms with serum insulin-like growth factor 1 levels and insulin sensitivity in children who are small for gestational age, with and without catch-up growth. PATIENTS AND METHODS: We evaluated 439 infants: 297 that were adequate-sized for gestational age and 142 that were small for gestational age (66 with and 76 without catch-up). The number of (CA)n repeat in the insulin-like growth factor 1 gene and a variable number of tandem repeats in the insulin gene were analyzed using GENESCAN software and polymerase chain reaction followed by enzymatic digestion, respectively. Clinical and laboratory data were obtained from all patients. RESULTS: The height, body mass index, paternal height, target height and insulin-like growth factor 1 serum levels were higher in children who were small for gestational age with catch-up. There was no difference in the allelic and genotypic distributions of both polymorphisms between the adequate-sized and small infants or among small infants with and without catch-up. Similarly, the polymorphisms were not associated with clinical or laboratory variables. CONCLUSION: Polymorphisms of the (CA)n repeats of the insulin-like growth factor 1 gene and a variable number of tandem repeats of the insulin gene, separately or in combination, did not influence pre- or postnatal growth, insulin-like growth factor 1 serum levels or insulin resistance.

O objetivo deste estudo foi comparar as duas apresentações de GH recombinante humano (rGH) para tratamento da deficiência de GH (DGH). Dez crianças pré-púberes portadoras de DGH foram acompanhadas durante 6 meses. Elas receberam, por 3 meses, injeções com seringa e, a seguir, com canetas por mais 3 meses. A aceitabilidade foi avaliada através de questionário. O desperdício foi calculado através da diferença entre o número de frascos/refis utilizados e o previsto para o período. A resposta ao tratamento foi avaliada pelo ganho em desvio-padrão (DP) de altura medido a cada 3 meses. Após 6 meses, 90% dos pacientes/familiares afirmaram preferir a caneta em termos de facilidade técnica e dor local, e todos consideraram a caneta melhor em termos de facilidade de transporte e armazenamento. O desperdício foi menor com a caneta, assim como o custo. Concluímos que a administração de rGH através de caneta é mais conveniente, melhor aceita pelos pacientes e resulta em menor desperdício quando comparada com o tratamento por seringa.

The aim of this study was to compare two preparations of recombinant human GH (rGH) in the treatment of GH deficient patients. Ten prepubertal GH-deficient children were followed during 6 months. They received injections with syringe for 3 months, followed by pen administration for the subsequent 3 months. Acceptability was evaluated through a questionnaire. Waste of medication was calculated by the difference between the number of used bottles or refills and the calculated amount for the period. Treatment response was evaluated by SDS gain of height measured each 3 months. After 6 months, 90% of patients/family members declared they preferred the pen regarding technical facility and local pain, and all patients considered the pen easier to transport and store. The waste of medication was lower with pen administration, as was the final cost. We concluded that pen-administered rGH treatment is more convenient, better accepted by the patients, and leads to less waste of medication when compared to the syringe administration.

INTRODUÇÃO: Aproximadamente 50% dos pacientes com síndrome de Noonan (SN) apresentam mutações em heterozigose no gene PTPN11. OBJETIVO: Avaliar a freqüência de mutações no PTPN11 em pacientes com SN e analisar a correlação fenótipo-genótipo. PACIENTES: 33 pacientes com SN. MÉTODO: Extração de DNA de leucócitos periféricos e seqüenciamento dos 15 exons do PTPN11. RESULTADOS: Nove diferentes mutações missense no PTPN11, incluindo a mutação P491H, ainda não descrita, foram encontradas em 16 dos 33 pacientes. As características clínicas mais freqüentes dos pacientes com SN foram: pavilhão auricular com rotação incompleta e espessamento da helix (85%), baixa estatura (79%), prega cervical (77%) e criptorquidismo nos meninos (60%). O Z da altura foi de -2,7 ± 1,2 e o do IMC foi de -1 ± 1,4. Os pacientes com mutação no PTPN11 apresentaram maior freqüência de estenose pulmonar do que os pacientes sem mutação (38% vs. 6%, p< 0,05). Pacientes com ou sem mutação no PTPN11 não diferiram em relação à média do Z da altura, Z do IMC, freqüência de alterações torácicas, características faciais, criptorquidia, retardo mental, dificuldade de aprendizado, pico de GH ao teste de estímulo e Z de IGF-1 ou IGFBP-3. CONCLUSÃO: Identificamos mutações no PTPN11 em 48,5% dos pacientes com SN, os quais apresentaram maior freqüência de estenose pulmonar.

INTRODUCTION: Around 50% of Noonan syndrome (NS) patients present heterozygous mutations in the PTPN11 gene. AIM: To evaluate the frequency of mutations in the PTPN11 in patients with NS, and perform phenotype-genotype correlation. PATIENTS: 33 NS patients (23 males). METHODS: DNA was extracted from peripheral blood leukocytes, and all 15 PTPN11 exons were directly sequenced. RESULTS: Nine different missense mutations, including the novel P491H, were found in 16 of 33 NS patients. The most frequently observed features in NS patients were posteriorly rotated ears with thick helix (85%), short stature (79%), webbed neck (77%) and cryptorchidism (60%) in boys. The mean height SDS was -2.7 ± 1.2 and BMI SDS was -1 ± 1.4. Patients with PTPN11 mutations presented a higher incidence of pulmonary stenosis than patients without mutations (38% vs. 6%, p< 0.05). Patients with and without mutations did not present differences regarding height SDS, BMI SDS, frequency of thorax deformity, facial characteristics, cryptorchidism, mental retardation, learning disabilities, GH peak at stimulation test and IGF-1 or IGFBP-3 SDS. CONCLUSION: We identified missense mutations in 48.5% of the NS patients. There was a positive correlation between the presence of PTPN11 mutations and pulmonary stenosis frequency in NS patients.

A síndrome de insensibilidade aos andrógenos (AIS) é uma doença com herança ligada ao cromossomo X que afeta pacientes com cariótipo 46,XY, nos quais há prejuízo total (forma completa, CAIS) ou parcial (PAIS) do processo de virilização intra-útero devido à alteração funcional do receptor de andrógenos (AR). Apresentamos uma revisão da AIS e do AR com os dados clínicos, hormonais e moleculares de 33 casos. Analisamos a região codificadora do gene do AR em 33 pacientes de 21 famílias, com quadro clínico e hormonal sugestivo de AIS. Onze pacientes (9 famílias) com diagnóstico de CAIS e 22 pacientes (12 famílias) com diagnóstico de PAIS. Identificamos mutações no gene do receptor androgênico e a etiologia da síndrome de insensibilidade aos andrógenos em 86% das 21 famílias estudadas: 100% das famílias com insensibilidade completa aos andrógenos e 75% das famílias com insensibilidade parcial aos andrógenos. Identificamos 9 mutações no AR descritas anteriormente na literatura (N705S, W741C, M742V, R752X, Y763C, R779W, M807V, R855C e R855H) e 7 mutações foram descritas pela primeira vez nesta casuística (S119X, T602P, L768V, R840S, I898F, P904R e IVS3 - 60 G>A).

Androgen insensitivity syndrome (AIS) is a rare X-linked recessive condition in which patients with 46,XY karyotype have a complete (CAIS) or partial (PAIS) impairment of pre- and postnatal virilization due to mutations in the androgen receptor (AR). We present a concise revision of AIS and the AR and report the clinical, hormonal and molecular study of 33 subjects with AIS. The coding region of the AR was analyzed in 33 subjects with clinical and hormonal characteristics that suggested AIS. Eleven patients (9 families) had CAIS and 22 patients (12 families) had PAIS. Mutations in the AR were identified and the molecular diagnosis of AIS established in 100% of families with CAIS and 75% with PAIS. Nine mutations had been previously described (N705S, W741C, M742V, R752X, Y763C, R779W, M807V, R855C e R855H) and 7 mutations were first described in these cohort of patients (S119X, T602P, L768V, R840S, I898F, P904R e IVS3 - 60 G>A).

A síndrome de insensibilidade aos andrógenos é uma doença rara ligada ao X, causada por mutações no gene do receptor androgênico (AR), associada a uma variedade de fenótipos em indivíduos 46,XY. Avaliamos duas irmãs gêmeas de 23 anos com sexo social feminino encaminhadas por amenorréia primária, e que apresentavam gônadas palpáveis na região inguinal e cariótipo 46,XY. A ultra-sonografia pélvica não evidenciou útero. As dosagens basais revelaram concentrações elevadas de LH (35 e 42U/L), normais de FSH (7,9 e 7,8U/L) e altas de testosterona (1330 e 1660ng/dl). O estudo molecular identificou uma rara mutação missense no exon 5 do gene do AR com a troca de uma prolina por uma alanina na posição 766 da proteína. O aminoácido prolina 766 do AR é altamente conservado entre as espécies e situa-se em região correspondente ao domínio de ligação ao andrógeno.

Androgen insensitivity syndrome (AIS) is a rare X-linked disorder, caused by mutations in the androgen receptor gene (AR), associated with a variety of phenotypes in 46,XY individuals. We studied two 23 year-old twin-sisters with female social sex referred due to primary amenorrhea, who exhibited bilateral palpable gonads in the inguinal region and a 46,XY karyotype. The uterus was absent in pelvic sonograms. Basal LH levels were elevated (35 and 42U/L), with normal FSH (7.9 and 7.8U/L) and high testosterone levels (1330 and 1660ng/dl). The molecular analysis identified a missense mutation in exon 5 of AR gene that changed a proline to an alanine at position 766 of the protein. Proline 766 is a highly conserved amino acid in the AR of several species and is located in the androgen binding domain.

OBJETIVO: Descrição de 4 casos de desenvolvimento transitório de mamas em meninas pré-púberes tratadas com hormônio de crescimento recombinante humano (rhGH). CASUÍSTICA E MÉTODOS: Quatro meninas pré-púberes com baixa estatura, duas com síndrome de Turner (ST) e duas com deficiência de hormônio de crescimento (DGH). O desenvolvimento das mamas (Tanner II e III) ocorreu com idade cronológica (IC) de 5,6 e 7,7 anos e idade óssea (IO) de 5,7 a 6,9 anos, 2 a 60 meses após o inicio do tratamento com rhGH na dose de 0,1 - 0,15U/kg/d. Todas as pacientes apresentaram regressão espontânea da telarca num período de 8 a 15 meses. Três pacientes foram submetidas ao teste de estímulo com GnRH apresentando resposta pré-puberal de LH. DISCUSSÃO: O desenvolvimento de mamas após o início do tratamento com rhGH tem sido relatado em meninos, mas não em meninas pré-púberes. Concluímos que o rhGH pode induzir ao desenvolvimento transitório das mamas, também em meninas, sem a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, não se fazendo necessária a supressão da puberdade.

OBJECTIVE: Description of 4 cases of breast development in prepubertal girls treated with recombinant human growth hormone (rhGH). PATIENTS AND METHODS: Four prepubertal girls with short stature: 2 with Turner's syndrome (TS) and 2 with growth hormone deficiency (GHD). Breast development (Tanner II and III) was detected from ages 5.6 to 7.7 years and bone ages from 5.7 to 6.9 years, from 2 to 60 months after starting rhGH treatment doses of 0.1- 0.15U/kg/d. Breast development had disappeared 8 to 15 months after have been noted in all patients. Three patients were submitted to GnRH test that showed a prepubertal LH response. DISCUSSION: Prepubertal breast development has been reported in boys after rhGH treatment, but not in prepubertal girls. CONCLUSION: rhGH can induce transient breast development, even in girls, without activation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis and these patients do not need suppression of puberty.

O tratamento da hiperplasia supra-renal congênita por deficiência da 21-hidroxilase (HSRC-21OH) tem como objetivos repor glico e mineralocorticóides, evitar a virilização dos genitais externos, prevenir a desidratação por perda de sal, controlar o hiperandrogenismo sem afetar a velocidade de crescimento, preservar a função gonadal, fertilidade e estatura final. Relatamos a nossa experiência no acompanhamento de 96 pacientes com HSRC-21OH. Nas crianças utilizamos como glicocorticóide o acetato de cortisona (18-20 mg/m²/dia) e nos adultos a dexametasona (0,25-0,75 mg/dia). Quando necessário, a reposição do mineralocorticóide foi feita com 9alfa-fluor-hidrocortisona 50-250 µg/dia dependendo da faixa etária. Apesar da substituição adequada com glico e/ou mineralocorticóides o resultado final do tratamento da HSRC-21OH ainda deixa a desejar, principalmente em relação ao crescimento, já que a estatura final na maior parte das casuísticas está entre -1 e -2 DP em relação a estatura alvo. Novas terapêuticas da HSRC-21OH, como a associação de hidrocortisona, fludrocortisona, flutamida e testolactona ou a suprarrenalectomia cirúrgica ainda estão em fase experimental e a evolução a longo prazo é necessária para avaliar seu real efeito.

The purpose of the treatment for congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency (CAH-21OH) is to replace gluco and mineralocorticoids, prevent virilization of the external genitalia, salt loss and hyperandrogenism and preserve gonadal function, fertility and final height. Our experience in the treatment of 96 patients with CAH-21OH is presented. Children have been treated with cortisone acetate (18-20 mg/m2/day) and adults with dexamethasone (0.25-0.75 mg/day). If necessary, mineralocorticoid replacement was accomplished with 9alpha-fludrocortisone, 50-250 µg/day, according to chronological age. Despite therapy with gluco and mineralocorticoids the end results for CAH-21OH is still inadequate, especially when growth is concerned; in most reports final height reaches between 1 to 2 SD bellow target height. New therapeutic approaches for CAH-21OH, such as the association of flutamide and testolactone to hydrocortisone and fludrocortisone, and even surgical or chemical adrenalectomy, are still experimental and long-term follow-up is necessary to evaluate their validity.