SUMMARY Thyroid cancer is the most common endocrine malignancy, and papillary thyroid carcinoma (PTC) is the main subtype. The cribriform morular variant is a histological phenotype of PTC characterized by its relationship with familial adenomatous polyposis (FAP). Description of the case: We report the genetic assessment of a 20-year-old female patient diagnosed with a cribriform-morular variant of PTC and FAP. We aimed to assess the genetic background of the reported patient, looking for variants that would help us explain the predisposition to tumorigenesis. Genomic DNA was extracted from peripheral blood lymphocytes, and whole exome sequencing was performed. We applied an overrepresentation and gene-set enrichment analysis to look for an accumulation of effects of variants in multiple genes at the genome. We found an overrepresentation of single nucleotide variants (SNVs) in extracellular matrix interactions and cell adhesion genes. Underrepresentation of SNVs in genes related to the regulation of autophagy and cell cycle control was also observed. We hypothesize that the package of alterations of our patient may help to explain why she presented colonic manifestations and thyroid cancer. Our findings suggest that multiple variants with minor impact, when considered together, may be helpful to characterize one particular clinical condition.

RESUMO Ao passo em que as inovações biotecnológicas migram da bancada para o leito e, mais recentemente, também para a Internet, uma miríade de desafios e potenciais pode surgir em contextos socioculturais e político-econômicos distintos. Usando um estudo de caso inspirado na teoria embasada em dados focado no consórcio de pesquisa brasileiro sobre a Neoplasia Endócrina Múltipla do Tipo 2 (BrasMEN) – uma síndrome rara em que testes genéticos definem intervenções custo-efetivas – ressaltamos facilitadores e barreiras para ambos desenvolvimento e implementação de uma estratégia de genômica em saúde pública no cenário de um país em desenvolvimento. O estudo foi baseado em observação participante em três centros e entrevistas com todos que podem ter um interesse sobre a MEN2 no Brasil. Discutimos como uma motivação baseada em ‘solidariedade’ para uma ‘biocidadania’ individual e coletiva está impulsionando ações preventivas nas pessoas para acessar e fazer com que cuidados em saúde personalizados sejam disponibilizados no Sistema Único de Saúde (SUS) do Brasil via a ‘coprodução’ de ciência, tecnologia e a cultura para medicina de precisão – denominado sistema de inovação biomédico brasileiro ‘escondido’. Dado o estabelecimento do BrasMEN como ‘redes de solidariedade’ – promovendo e apoiando a abordagem da medicina de precisão em câncer – nossos dados ilustram como uma série de novos desafios bioéticos surgem desse engajamento com a genômica do câncer familiar no cenário de país em desenvolvimento brasileiro e como esta tecnologia social/leve constitui uma solução para sociedades europeias e norte-americanas.

ABSTRACT As biotechnology innovations move from the bench to the bedside and, recently, also to the Internet, a myriad of emanating challenges and potentials may rise under distinct sociocultural and political economic contexts. Using a grounded-theory-inspired case study focused on the Brazilian research consortium for Medullary Endocrine Neoplasia type 2 (BrasMEN) – an inherited syndrome where genetic tests define cost-effective interventions – we outline facilitators and barriers to both development and implementation of a ‘public health genomics’ strategy under a developing country scenario. The study is based on participant observation at three centres and interviews with all who might hold an interest in MEN2 around Brazil. We discuss how a ‘solidarity’-based motivation for individual and collective ‘biocitizenship’ is driving people’s pre-emptive actions for accessing and making personalised healthcare available at Brazil’s Unified Health System (SUS) via the ‘co-production’ of science, technology and the culture for precision medicine – termed Brazil’s ‘hidden’ biomedical innovation system. Given the establishment of BrasMEN as ‘solidarity networks’ – promoting and supporting the cancer precision medicine’s rationale – our data illustrates how a series of new bioethical challenges raise from such engagement with familial cancer genomics under Brazil’s developing country scenario and how this social/soft technology constitute a solution for Euro/North American societies.

RESUMO Ao passo em que as inovações biotecnológicas migram da bancada para o leito e, mais recentemente, também para a Internet, uma miríade de desafios e potenciais pode surgir em contextos socioculturais e político-econômicos distintos. Usando um estudo de caso inspirado na teoria embasada em dados focado no consórcio de pesquisa brasileiro sobre a Neoplasia Endócrina Múltipla do Tipo 2 (BrasMEN) – uma síndrome rara em que testes genéticos definem intervenções custo-efetivas – ressaltamos facilitadores e barreiras para ambos desenvolvimento e implementação de uma estratégia de genômica em saúde pública no cenário de um país em desenvolvimento. O estudo foi baseado em observação participante em três centros e entrevistas com todos que podem ter um interesse sobre a MEN2 no Brasil. Discutimos como uma motivação baseada em ‘solidariedade’ para uma ‘biocidadania’ individual e coletiva está impulsionando ações preventivas nas pessoas para acessar e fazer com que cuidados em saúde personalizados sejam disponibilizados no Sistema Único de Saúde (SUS) do Brasil via a ‘coprodução’ de ciência, tecnologia e a cultura para medicina de precisão – denominado sistema de inovação biomédico brasileiro ‘escondido’. Dado o estabelecimento do BrasMEN como ‘redes de solidariedade’ – promovendo e apoiando a abordagem da medicina de precisão em câncer – nossos dados ilustram como uma série de novos desafios bioéticos surgem desse engajamento com a genômica do câncer familiar no cenário de país em desenvolvimento brasileiro e como esta tecnologia social/leve constitui uma solução para sociedades europeias e norte-americanas.

ABSTRACT As biotechnology innovations move from the bench to the bedside and, recently, also to the Internet, a myriad of emanating challenges and potentials may rise under distinct sociocultural and political economic contexts. Using a grounded-theory-inspired case study focused on the Brazilian research consortium for Medullary Endocrine Neoplasia type 2 (BrasMEN) – an inherited syndrome where genetic tests define cost-effective interventions – we outline facilitators and barriers to both development and implementation of a ‘public health genomics’ strategy under a developing country scenario. The study is based on participant observation at three centres and interviews with all who might hold an interest in MEN2 around Brazil. We discuss how a ‘solidarity’-based motivation for individual and collective ‘biocitizenship’ is driving people’s pre-emptive actions for accessing and making personalised healthcare available at Brazil’s Unified Health System (SUS) via the ‘co-production’ of science, technology and the culture for precision medicine – termed Brazil’s ‘hidden’ biomedical innovation system. Given the establishment of BrasMEN as ‘solidarity networks’ – promoting and supporting the cancer precision medicine’s rationale – our data illustrates how a series of new bioethical challenges raise from such engagement with familial cancer genomics under Brazil’s developing country scenario and how this social/soft technology constitute a solution for Euro/North American societies.

Mutações no gene da glicoquinase (GCK) são determinantes de uma forma de diabetes monogênico denominada de MODY2 (maturity-onset diabetes of the young, tipo 2). O padrão clínico dessa forma de distúrbio glicêmico é bastante estável, com hiperglicemia leve, geralmente não progressiva. Intervenções farmacológicas raramente são necessárias e complicações crônicas secundárias ao diabetes são infrequentes. Descrevemos o acompanhamento clínico de dois casos de MODY2 com duas mutações diferentes, uma no éxon 7, p.Glu265Lys (c.793 G>A) já descrita anteriormente, e outra inédita no éxon 2 p.Ser69Stop (c. 206C>G). A evolução clínica de ambos os casos demonstra uma semelhança no padrão metabólico dessa forma de diabetes ao longo dos anos. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(8):490-5

Mutations in the glucokinase gene (GCK) account for many cases of monogenic diabetes featuring maturity-onset diabetes of the young type 2 (MODY2). The clinical pattern of this form of hyperglycemia is rather stable, with a slight elevation in blood glucose, which is usually not progressive. Patients rarely require pharmacological interventions and microvascular complications related to diabetes are unusual. We describe the clinical follow-up of two cases of MODY2 with two different mutations in GCK gene, one in exon 7, p.Glu265Lys (c.793 G> A), which has been previously described, and a novel one, in exon 2, p.Ser69Stop (c. 206C> G). The clinical course of both cases shows similarity in metabolic control of this form of diabetes over the years. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(8):490-5

OBJETIVO: Avaliar risco de malignidade de nódulos tiroidianos por meio de aspectos clínicos, laboratoriais, ultrassonográficos e citológicos. PACIENTES E MÉTODOS: 741 nódulos de 407 pacientes. RESULTADOS: A citologia foi benigna (60,5%), indeterminada (23,3%), maligna (8,6%) ou não diagnóstica (7,6%). A prevalência de câncer nas citologias indeterminadas foi 18,5% (16% nas lesões foliculares, 44% nas suspeitas). O diagnóstico de malignidade foi 17,2% (n = 70). A frequência de câncer em mulheres (15,2%) foi menor do que em homens (27,9%). Houve uma relação inversa entre idade e risco de câncer. Não houve significância estatística na prevalência de câncer de acordo com número, tamanho dos nódulos ou níveis de TSH. Hipoecogenicidade e microcalcificações ao ultrassom foram fatores de risco. CONCLUSÃO: O risco de malignidade foi maior em homens, nódulos hipoecogênicos, com microcalcificações e inversamente relacionado à idade. O nível de TSH não foi um preditor independente de malignidade.

OBJECTIVE: To evaluate the risk of malignancy in thyroid nodules through clinical, laboratory, ultrasonographic and cytological aspects. PATIENTS AND METHODS: 741 nodules of 407 patients. RESULTS: The cytology was benign (60,5%), indeterminate (23,3%), malignant (8,3%) or nondiagnostic (7,6%). The prevalence of cancer in indeterminate citology was 18,5% (16% in follicular lesions, 44% in suspicious). The diagnosis of malignancy was 17,2% (n = 70). The frequency of cancer in women (15,2%) was lower than in men (27,9%). There was an inverse relation between age and cancer risk. There was no statistical significance in the prevalence of cancer according to number, size of nodules or TSH levels. Hypoechogenicity and microcalcifications on ultrasound were risk factors. CONCLUSION: The risk of malignancy was higher in men, hypoechoic nodules, with microcalcifications and was inversely related to age. The TSH level was not an independent factor predictive of malignancy.

CONTEXTO: Os programas de detecção precoce trazem economias ao sistema de saúde e oferecem a oportunidade de rastrear e tratar precocemente casos de hipotiroidismo congênito. OBJETIVO: Determinar influências de doenças que afetam a dinâmica materno-fetal-placentária sobre programas de detecção precoce de hipotiroidismo congênito que se baseiam na dosagem do hormônio tirotrófico (TSH). TIPO DE ESTUDO: Ensaio clínico prospectivo não-randomizado com, ao menos, três meses de seguimento. LOCAL: Centro Universitário Público de Referência - Centro de Atendimento Integrado a Saúde da Mulher (CAISM). PARTICIPANTES: 415 recém-nascidos de 5 grupos de parturientes: 83 crianças eram filhas de mães cardiopatas; 98 de mães com toxemia gravídica; 54 de mães diabéticas; 40 de mães portadoras de imunodeficiência adquirida (HIV); e 140 de mães hígidas. PROCEDIMENTOS: Todos os recém-nascidos tiveram amostras de sangue de cordão umbilical coletadas em papel de filtro ao nascimento. VARIÁVEIS ESTUDADAS: Dosagem de TSH em sangue coletado em papel de filtro usando um ensaio imunofluorométrico próprio (sensibilidade em manchas de sangue seco = 0.1 mU/L). RESULTADOS: Não encontramos diferença na média de TSH dos 5 grupos. Além disso, os níveis de TSH estavam acima de 5 mU/L em 48% dos bebês, sugerindo que nossa região é severamente deficiente em iodo. CONCLUSÕES: Nossos resultados demonstram que programas de detecção precoce de hipotiroidismo congênito, que utilizam primariamente TSH, não são afetados por doenças maternas não-tiroidianas. Sugerimos que, além das vantagens técnicas sobre a punção de calcanhar com dosagem primária de T4, os programas de detecção precoce que utilizam primariamente TSH de cordão umbilical também podem ser usados como instrumento de avaliação e controle da carências de iodo.

CONTEXT: Screening programs not only offer the opportunity to trace and treat almost all cases of congenital hypothyroidism but also mean large savings to the health system. However, carefully planned strategies are necessary to extend their benefits and reduce costs. OBJECTIVE: To determine the possible influence of maternal diseases that affect maternal-fetal placenta dynamics on primary thyroid stimulating hormone (TSH) screening for congenital hypothyroidism. DESIGN: Prospective non-randomized clinical trial with at least 3 months of follow-up. SETTING: A public university referral center [CAISM/Hospital das Clínicas, Faculty of Medicine, University of Campinas, Campinas, SP]. PARTICIPANTS: 415 neonates divided into 5 groups: eighty-three infants born from cardiac mothers; 98 from mothers that had toxemia; 54 of the mothers had diabetes mellitus; 40 were HIV positive and 140 had no diseases. INTERVENTION: All newborns had cord blood samples collected on filter paper at birth. MAIN MEASUREMENTS: TSH was measured from dried blood spots using a homemade immunofluorescence assay (sensitivity in dried blood spots = 0.1 mU/L). RESULTS: There was no significant difference in the mean TSH levels among the 5 groups. Moreover, TSH levels were around 5 mU/L in 48% of the newborns, indicating that our region is severely deficient in iodine. CONCLUSIONS: Our results indicate that primary TSH screening programs using cord blood are not affected by maternal diseases. We suggest that, besides its technical advantages over heel punctures with T4 primary approaches, neonatal screening using primary cord blood TSH may also be used as a monitoring tool for evaluation and control of iodine deficiency disorders (IDD).

Com o objetivo de avaliar a junção tiroidiana após uso crônico da amiodarona, em área de deficiência de iodo e endemia chagásica, 24 pacientes foram analisados antes e após três e nove meses de uso da droga. A avaliação constou de exame clínico, dosagem sérica de T4, T3, rT3, TSH, anticorpo antitiroglobulina e TSH 30 minutos após infusão venosa de uma ampola de 200µg de TRH. A captação do iodo radioativo 131 e a cintilografia datiróide foram realizadas antes e aos 9 meses após tratamento. Disfunção tiroidiana ocorreu em 20,8% dos pacientes sendo 12,5% de hipertiroidismo e 8,3% de hipotiroidismo, com anticorpos antitiroglobulina negativos. Captação do iodo radioativo 131 foi positiva em um paciente hipertiroideo com bócio. O diagnóstico de hipertiroidismo foi melhor evidenciado pela resposta reduzida ou bloqueada do TSH ao TRH e não pela concentração do T3 no soro e o de hipotiroidismo pela concentração elevada do TSH. O TSH elevado desde o início do tratamento pode predispor ao aparecimento de bócio. Concluímos que o uso da amiodarona em nossa região deve serjudiciosamente analisado, sendo a função tiroidiana cuidadosamente monitorizada antes e durante o tratamento.

In order to evaluate the development of thyroid dysfunction during chronic amiodarone treatment in an area deficient in iodine and endemic for Chagas 'disease, a group of 24patients wasprospectively studied. Clinical examination and measurement of serum T4, T3, rT3, TSH and antithyroglobulin antibodies were performed before and at 3 and 9 months of use of amiodarone. A TSH response 30 minutes after IV injection of 200µg of TRH was also compared to TSH basal levels before and during amiodarone treatment. Thyroid radioative uptake and scan were obtained before and nine months after amiodarone was started. Elevated rT3 concentrations were unexpectedly found in two thirds of the patients before treatment. Thyroid dysfunction developed during amiodarone administration in 20,8% of the patients; 12,5% became hyperthyroid and 8,3%, hypothyroid (with negative antithyroglobulin antibodies). Positive RA1 uptake was seen in one patient with hyperthyroidism and diffuse goiter. Since T3 levels were not found to increase, the diagnosis of amiodarone-related hyperthyroidism was better evidenced by the reduced or blocked TSH response to TRH. Elevated TSH concentration was the best evidence of amiodarone- inducedhypothyroidism. Increase in TSH levels since the beginning of amiodarone therapy may predispose to the growth of a goiter. In conclusion, amiodarone treatment in an iodine deficient area as above should be judiciously decided and thyroidfunction carefully monitored before and during the use of the drug.