Many of the comfortable and relatively simple models of the nature of mental disorders, their causes and their neural substrates now appear quite frayed. Gone is the idea that symptom clusters, course of illness, family history and treatment response would coalesce in a simple way to yield valid diagnoses. Also too simple was the concept, born of early pharmacological successes, that abnormal levels of one or more neurotransmitters would satisfactorily explain the pathogenesis of depression or schizophrenia. Gone is the notion that there is a single gene that causes any mental disorder or determines any behavioural variant. The concept of the causative gene has been replaced by that of genetic complexity, in which multiple genes act in concert with non-genetic factors to produce a risk of mental disorder. Discoveries in genetics and neuroscience can be expected to lead to better models that provide improved representation of the complexity of the brain and behaviour and the development of both. There are likely to be profound implications for clinical practice. The complex genetics of risk should reinvigorate research on the epidemiology and classification of mental disorders and explain the complex patterns of disease transmission within families. Knowledge of the timing of the expression of risk genes during brain development and of their function should not only contribute to an understanding of gene action and the pathophysiology of disease but should also help to direct the search for modifiable environmental risk factors that convert risk into illness. The function of risk genes can only become comprehensible in the context of advances at the molecular, cellular and systems levels in neuroscience and the behavioural sciences. Genetics should yield new therapies aimed not just at symptoms but also at pathogenic processes, thus permitting the targeting of specific therapies to individual patients.
La genética molecular, y más concretamente la identificación de genes causantes de vulnerabilidad a las enfermedades mentales, abre grandes posibilidades de entender la fisiopatología de las enfermedades mentales, diseñar una nueva epidemiología de esas enfermedades centrada en el riesgo y conseguir tratamientos que permitan curar o incluso prevenir estas dolencias discapacitantes y a menudo mortales. Sin embargo, para lograr el máximo beneficio de la genética, el objetivo debería ser como mínimo identificar, clonar y caracterizar funcionalmente los genes que determinan la vulnerabilidad a las enfermedades. La tarea ha resultado más ardua de lo que muchos creían hace una década. No se ha hallado ninguna variante genéticamente simple, es decir, mendeliana, de los trastornos mentales más graves. Los resultados de los estudios realizados con gemelos y de los trabajos de asociación del riesgo de enfermedad a determinadas regiones cromosómicas muestran que las enfermedades mentales son genéticamente complejas. Ello significa que, a diferencia de la enfermedad de Huntington o de raras variantes familiares de la enfermedad de Alzheimer, no hay ningún gen que por sí solo cause trastornos del estado de ánimo o de ansiedad o esquizofrenia. Antes bien, estas enfermedades parecen ser el resultado de la interacción de muchos loci genéticos con factores no genéticos. Esa dificultad se ve agravada por la heterogeneidad de los fenotipos que podrían identificarse con arreglo a los criterios de la Clasificación Internacional de Enfermedades o del Manual Diagnóstico y Estadístico de las Enfermedades Mentales de la Asociación Americana de Psiquiatría. La identificación de múltiples variantes genéticas en distintos loci del genoma, que puedan contribuir a incrementar ligeramente el riesgo, cuando no interaccionen de manera no lineal, resultará mucho más difícil que descubrir las causas de trastornos monogénicos. En consecuencia, el Instituto Nacional de Salud Mental de los Estados Unidos ha hecho inversiones considerables en ese terreno, al igual que el Consejo de Investigaciones Médicas del Reino Unido y otros organismos. Uno de los objetivos del Instituto Nacional de Salud Mental es crear un gran repertorio de secuencias de ADN y de la información fenotípica correspondiente - observando siempre los sistemas de protección establecidos para los trabajos con sujetos humanos - al que puedan acceder todos los científicos, para cuando se ultime la plataforma tecnológica que ha de permitir determinar el origen de trastornos complejos. Dicha plataforma incluye el Proyecto Genoma Humano, de ámbito internacional, y actividades privadas paralelas que persiguen la secuenciación completa de los genes humanos. Incluye también las actividades públicas y privadas emprendidas para crear catálogos de utilidad de las variaciones de esas secuencias, proyectos de desarrollo de métodos de genotipificación de bajo costo y alto rendimiento, y métodos genéticos estadísticos muy mejorados para la detección de genes de riesgo. Para entender cómo interaccionan los genes con factores no genéticos (incluidos aquí tanto factores estocásticos que actúan durante el desarrollo como factores ambientales específicos) para configurar el cerebro y crear predisposición a diferentes enfermedades mentales, es necesario realizar investigaciones a distintos niveles, por ejemplo a nivel molecular, celular y de sistemas en el campo de las neurociencias cognitivas, y a nivel de las ciencias del comportamiento. Debido a la complejidad de los problemas que plantea la arquitectura genética del comportamiento, entran también en juego la informática y los modelos computacionales. Dada la multiplicidad de disciplinas implicadas en la elucidación de la complejidad estructural y funcional del cerebro, de su desarrollo y de su plasticidad o capacidad para evolucionar a lo largo de la vida, cabe prever que la genética se convertirá en un arma de investigación cada vez más poderosa, y ello transformará profundamente la práctica clínica. La notoria complejidad observada a nivel genético abunda en algo que los investigadores clínicos constataron ya hace tiempo, a saber, la enorme heterogeneidad de las posibles entidades diagnósticas presentadas en los manuales diagnósticos. El hecho de poder disponer por fin de genotipos de determinados loci como variables independientes debería permitirnos clasificar mejor las enfermedades mentales. La combinación del conocimiento de la función de los genes y la búsqueda de factores de riesgo ambientales modificables habrá de contribuir a reorientar la epidemiología psiquiátrica hacia el concepto de riesgo y, por consiguiente, hacia la posibilidad de prevenir la aparición o el agravamiento de las enfermedades o las discapacidades conexas. Los continuos avances de las investigaciones genéticas deberían conducir a importantes innovaciones terapéuticas. Los investigadores son cada vez más conscientes de la influencia del ADN en la estructura y función de las células y de sus principales herramientas, las proteínas, y de cómo, a su vez, las proteínas dirigen o influencian los procesos de desarrollo neural que determinan los complejos circuitos cerebrales. Sabiendo que las variaciones de la secuencia nucleotídica de los genes pueden influir no sólo en su función sino también en el momento, el tipo de célula o el lugar del organismo en que esa función se exprese, los investigadores pueden empezar a desentrañar de qué manera pueden incidir en el comportamiento esas variantes que afectan a la arquitectura o la adaptabilidad de los neurocircuitos. Una aplicación clave de la genética molecular para el desarrollo de tratamientos contra las enfermedades mentales consiste en la posibilidad de identificar productos de los genes que puedan utilizarse como dianas de medicamentos u otras intervenciones dirigidas a procesos fisiopatológicos específicos. Las investigaciones sobre la enfermedad de Alzheimer ilustran la tarea que nos espera. Después de identificar varios genes de riesgo en un subtipo mendeliano de la enfermedad, el denominado Alzheimer familiar de aparición precoz, diversos investigadores descubrieron que algunas enzimas de escisión de proteínas, o proteasas, podían al parecer producir fragmentos tóxicos del producto normalmente benigno de los genes de riesgo, esto es, la proteína precursora del beta-amiloide. Este descubrimiento ha dado lugar a una intensa actividad para desarrollar inhibidores de esas peligrosas proteasas. Aunque la genética de los trastornos mentales comunes es mucho más compleja que la de la enfermedad de Alzheimer familiar de aparición precoz, las estrategias de genética molecular se pueden aplicar igualmente a la búsqueda de un punto de intervención directa en la fisiopatología de las enfermedades mentales, así como en su tratamiento, curación y prevención.
La génétique moléculaire et, plus particulièrement, l’identification des gènes responsables de la vulnérabilité à la maladie mentale, renferme un énorme potentiel, qu’il s’agisse de comprendre la physiopathologie des troubles mentaux, d’élaborer une nouvelle épidémiologie des troubles mentaux axée sur le risque ou de découvrir des traitements pour guérir, et même prévenir, ces maladies incapacitantes, souvent mortelles. Cependant, si l’on veut tirer pleinement parti de la génétique, il faut au minimum se fixer pour but l’identification, le clonage et la caractérisation fonctionnelle des gènes de vulnérabilité à la maladie. Cette tâche s’est révélée plus difficile qu’on ne le pensait communément il y a dix ans. Aucun variant génétiquement simple, c’est-à-dire de type mendélien, des principales maladies mentales n’a été mis en évidence. Les études sur les jumeaux et les études cherchant à établir un lien entre le risque de maladie et leur localisation chromosomique révèlent la complexité génétique des maladies mentales. Aussi, contrairement à la chorée de Huntington ou aux rares formes familiales de la maladie d’Alzheimer, aucun gène n’est à l’origine à lui seul des troubles de l’humeur, de l’anxiété ou de la schizophrénie. Ces maladies semblent en fait résulter de l’interaction entre des locus nombreux agissant ensemble et des facteurs non génétiques. Cette difficulté est accrue du fait de l’hétérogénéité sous-jacente des phénotypes qui pourraient être identifiés d’après les critères de la Classification internationale des maladies ou du manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM) de l’American Psychiatric Association. Identifier des variants génétiques multiples situés dans des locus distincts du génome, dont chacun augmenterait un peu le risque ou même interagirait non linéairement, serait beaucoup plus difficile que de découvrir les causes des maladies monogéniques. C’est la raison pour laquelle le National Institute of Mental Health des Etats-Unis d’Amérique a énormément investi dans ce domaine, comme l’ont fait le Medical Research Council au Royaume-Uni et d’autres organismes. L’un des objectifs du National Institute of Mental Health est de constituer de très nombreuses collections d’ADN et de recueillir les données correspondantes sur le phénotype, tout en assurant la protection appropriée des sujets humains, collections que tous les chercheurs pourront utiliser une fois prêt le support technique permettant l’analyse des troubles complexes. Ce support inclut le projet international sur le génome humain et les initiatives privées déployées en parallèle pour établir le séquençage de tout le génome humain. Elle comprend également les initiatives publiques et privées qui visent à dresser des catalogues utiles des variantes des séquences humaines; s’y ajoutent les tentatives faites pour mettre au point, pour la recherche des gênes de risque, des méthodes de génotypage à haut rendement et peu coûteuses et des méthodes d’analyse statistique appliquées à la génétique sensiblement améliorées. Pour comprendre comment les gènes interagissent avec les facteurs non génétiques (facteurs de développement stochastiques et facteurs environnementaux spécifiques) pour construire le cerveau et déboucher sur un risque de différentes maladies mentales, des recherches sont nécessaires à divers niveaux des neurosciences cognitives - molécules, cellules et système - ainsi qu’au niveau des sciences du comportement. En raison de la complexité des problèmes que pose l’architecture génétique du comportement, les modèles algoristiques et l’informatique sont également mis à contribution. Vu qu’il faut faire appel à plusieurs disciplines pour élucider la complexité structurelle et fonctionnelle du cerveau, son développement, sa plasticité et à sa capacité à évoluer au cours de la vie, on peut s’attendre à ce que la génétique devienne un outil de recherche de plus en plus puissant. Il devrait en résulter des changements profonds dans la pratique clinique. La complexité évidente au niveau génétique fait ressortir un aspect que les cliniciens connaissent depuis longtemps: l’extraordinaire hétérogénéité des entités diagnostiques présumées de nos manuels diagnostiques actuels. Si l’on pouvait connaître le génotype de certains locus et le considérer comme une variable indépendante, la classification des maladies mentales serait facilitée. En associant la connaissance de la fonction des gènes et la recherche de facteurs de risque environnementaux modifiables, il devrait être possible d’aider à recentrer l’épidémiologie psychiatrique sur le risque, et donc sur la possibilité de prévenir l’apparition et l’évolution de la maladie ou de l’incapacité. Les progrès continus de la recherche génétique devraient déboucher sur des avancées thérapeutiques importantes. Les chercheurs sont de plus en plus conscients de l’influence de l’ADN sur la structure et le fonctionnement des cellules et de leurs principaux outils, les protéines, et de la façon dont celles-ci dirigent ou influencent à leur tour le développement du système nerveux qui conduit à la constitution des circuits complexes du cerveau. Sachant que la variation desséquences nucléotidiques de l’ADN peut non seulement modifier la fonction mais également agir sur l’expression d’une protéine - moment, type cellulaire et localisation de la production - les chercheurs peuvent entrevoir comment les variants des séquences qui influent sur l’architecture ou l’adaptabilité des neurocircuits peuvent influer sur le comportement. L’une des principales applications de la génétique moléculaire à la mise au point du traitement des maladies mentales est la capacité d’identifier des produits géniques susceptibles de servir de cibles moléculaires aux médicaments ou aux autres interventions visant directement certains processus physiopathologiques. Les recherches sur la maladie d’Alzheimer illustrent la tâche à venir. Après avoir identifié plusieurs gènes de risque sur un sous-type mendélien de la maladie, dit forme familiale précoce de la maladie d’Alzheimer, les chercheurs ont découvert que certaines enzymes de clivage des protéines, ou protéases, semblaient capables de produire des fragments toxiques du produit, par ailleurs bénin, des gènes de risque, à savoir le précurseur de la protéine bêta-amyloïde. Cette découverte a suscité un déploiement intensif d’activités pour mettre au point des inhibiteurs des protéases dangereuses. Si la génétique des troubles mentaux est beaucoup plus complexe que celle de la forme familiale précoce de la maladie d’Alzheimer, les stratégies de la génétique moléculaire sont également applicables à la recherche d’une approche directe de la physiopathologie des troubles mentaux, de leur traitement, de leur guérison et de leur prévention.