During clinical trials it is common to appoint a commission which is in charged of assessing the causality of adverse events which are reported and transcribed to the collection data logbooks. To be able to answer the question: "Does the vaccine under study cause an adverse event.?" different pathways could be taken by decision makers, so it is obvious that the final conclusion could vary too much and a poorly assessment can generate mistaken conclusions. That confirms the need of having a procedure to define which categories must be used to analyze and to classify the relation of causality. To create an algorithm is one answer to the question. We reviewed the literature and did not find any algorithm which could be considered a "master key" to set or to reject causality, so this paper aims at designing an algorithm beginning with the international methodology used in post commercialization. A first proposal was designed which was individually and collectively analyzed by the multi-disciplinary group of the Medical Management from Finlay Institute. Finally, the proposed algorithm was approved by consensus, which could be useful to apply in clinical trials inside and outside of the institution.

En el transcurso de los ensayos clínicos usualmente se designa a una comisión, la cual se encarga de evaluar la causalidad de los eventos adversos que se reportan y transcriben en los cuadernos de recogida de datos. Para llegar a contestar la pregunta de: ¿si una vacuna que se está estudiando ha causado un evento adverso?, los decisores pueden tomar diferentes caminos, por lo que obviamente la conclusión final podría variar mucho y la evaluación deficiente puede generar conclusiones erróneas, lo que confirma la necesidad de disponer de un procedimiento para definir las categorías que se utilizarán para analizar y clasificar la relación de causalidad. Una forma de contestar a la pregunta es mediante la construcción de un algoritmo. En relación con los ensayos clínicos no encontramos en la literatura un algoritmo que sea el "patrón clave" para establecer o descartar la causalidad, sin embargo es factible diseñarlo partiendo de la metodología internacional utilizada poscomercialización, lo cual fue el propósito de este trabajo. Se diseñó una primera propuesta que fue analizada individual y colectivamente por el grupo multidisciplinario de la Gerencia Médica del Instituto Finlay. Finalmente se aprobó por consenso el algoritmo que puede ser útil para aplicar en los ensayos clínicos dentro y fuera de la institución.

A study using two different and parallel information sources or methods was carried out with the purpose of assessing the reactogenicity of the Cuban diphteria-tetanus-Petussis vaccine, developed at Finlay Institute. The first was an open, non-controlled Phase IV Clinical Assay (CA) in which 57 small babies were included. The second information source was the reports of the vaccine temporally associated events (VTAE) received at the National Pharmaceutical Surveillance Coordinating Unit (NPSCU) which includes 86 babies examined for VTAE suspicion. In the CA, 167 vaccine doses were administered. Expected and unexpected adverse events were observed in a very small number of babies and were mainly mild and limited in time. Their frequency of appearance was reduced for the second and third doses. Pain was the most frequent local event and fever, the most frequent general one. Vomiting was not reported and anorexia, drowsiness and persistent crying appeared in a small number of vaccinated subjects. Twelve unexpected events occurred, only two of them were considered to be causally related to the vaccination. One severe adverse event was reported. A girl was hospitalized with a severe prolonged post-vaccination fever syndrome. It was found to be a persistent urinary sepsis caused by a vesico-ureteral malformation. The 86 reports received at the NPSCU included 141 VTAE. Among the local symptoms erythema reached 9.3% and induration, 5.81%. Fever was a frequent symptom although the body temperature was not reported. Although there are different ways for carrying out the surveillance for adverse events in a CA or in routine clinical practice, these results confirm that vaccine reactogenicity is scarce when compared to the benefits of its use in small babies.

Con el objetivo de caracterizar la reactogenicidad de la vacuna Antidiftérica-Antitetánica- Antipertusis (DTP) cubana, desarrollada por el Instituto Finlay, se realizó un estudio utilizando dos métodos o fuentes de información diferentes y paralelos. La primera se obtuvo de un ensayo clínico (EC) Fase IV, abierto, no controlado, en el que se incluyeron 57 lactantes. La segunda fuente de información se obtuvo de los reportes de los eventos temporalmente asociados a la vacunación (ETAV), recepcionados por la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia (UCNFv) que incluyen a 86 lactantes que fueron atendidos por sospechas de ETAV. En el EC se aplicaron 167 dosis, los eventos adversos esperados e inesperados se observaron en un escaso número de lactantes, fueron mayoritariamente ligeros y autolimitados en el tiempo y su frecuencia de aparición se redujo en la 2da y 3ra dosis. El dolor fue el evento local más frecuente y la fiebre fue el evento general que más se presentó. No se reportaron vómitos y la anorexia, la somnolencia, y el llanto persistente aparecieron en un número limitado de sujetos vacunados.Se presentaron 12 eventos no esperados, solo en 2 de ellos se consideró que existía relación causal con la vacunación. Se reportó un evento adverso grave (niña hospitalizada por síndrome febril prolongado postvacunación, que se estudió y demostró que fue causado por una sepsis urinaria persistente provocada por una malformación vesico-ureteral). Los 86 reportes recepcionados por la UCNFv incluían un total de 141 ETAV, dentro de los síntomas locales, el eritema alcanzó un 9,30% y la induración un 5,81%, la fiebre fue un síntoma frecuente aunque no se especifica la temperatura corporal alcanzada. Aunque existen varias diferencias con relación a las condiciones en que se realiza la vigilancia de eventos adversos en un EC o en la práctica clínica habitual, los resultados aquí analizados nos confirman que la reactogenicidad de la vacuna es escasa comparada con los beneficios que reporta su aplicación en lactantes.

OBJECTIVES: To evaluate the efficacy of vax-SPIRAL, a Cuban vaccine against leptospirosis, and to provide additional information concerning the safety of this vaccine (which was developed by Cuba's Finlay Institute). METHODS: This phase III efficacy trial of vax-SPIRAL was controlled, randomized, and double blind. The control vaccine used for the trial was Heberbiovac-HB (Heber Biotec, Cuba), a recombinant hepatitis B vaccine. The randomization unit for allocating persons to the study group or the control group were 523 family physician offices in the selected municipalities. The study covered the entire population of males and females from 20 to 64 years old who voluntarily agreed to participate, from the municipalities of Ranchuelo, Quemado, Santo Domingo, Encrucijada, Corralillo, Cifuentes, and Camajuaní, which are in the province of Villa Clara, in the central region of Cuba. The vaccinations were given in the physicians' offices between February and July 1998, with an interval of 6 weeks between the two doses. The follow-up period was 12 months. A case was considered positive if a person who had received the two doses of the vaccine became ill with leptospirosis more than 21 days after receiving the second dose, with the diagnosis confirmed through serological and microbiological methods. We calculated the efficacy of the vaccine and the relative risk of becoming ill with leptospirosis after the vaccination. For the safety study, two persons were chosen at random from among the individuals vaccinated at the office of each physician participating in the study. Follow-up of local and systemic adverse reactions was carried out by the family physicians during the seven days after the application of each dose. The level of statistical significance was set at 0.05. RESULTS: A total of 101 832 persons were vaccinated, with 50 354 of them (49.4%) receiving the leptospirosis vaccine and 51 478 of them (50.6%) receiving the control vaccine. The efficacy of the vax-SPIRAL vaccine was 78.1% (95% confidence interval (CI): 59.2% to 88.3%), and the relative risk of becoming ill with leptospirosis after receiving the leptospirosis vaccine was 0.22 (95% CI: 0.12 to 0.41). General discomfort was the most frequent systemic adverse reaction, and mild spontaneous pain at the injection site was the most frequent local effect. The local and systemic adverse reactions were both more frequent in the study group than in the control group (P = 0.003). There were no serious adverse events. CONCLUSION: The vax-SPIRAL vaccine proved to be safe and efficacious for leptospirosis control. The vaccine is recommended for use in preventing this disease among groups at risk of contracting it.

OBJETIVOS: Evaluar la eficacia de la vacuna cubana contra la leptospirosis vax-SPIRAL y aportar información adicional acerca de la seguridad de esta vacuna. MÉTODOS: Ensayo de eficacia (fase III) controlado, aleatorizado y con doble enmascaramiento de la vacuna cubana contra la leptospirosis vax-SPIRAL (Instituto Finlay, Cuba). Como control se utilizó la vacuna recombinante contra la hepatitis B Heberbiovac-HB (Heber Biotec, Cuba). Como unidad de aleatorización para la asignación al grupo de estudio o al grupo testigo se emplearon los 523 consultorios de los médicos de familia existentes en los municipios seleccionados. El estudio abarcó a toda persona de 20 a 64 años de edad de uno u otro sexo que residía en los municipios de Ranchuelo, Quemado, Santo Domingo, Encrucijada, Corralillo, Cifuentes y Camajuaní, en la provincia de Villa Clara, ubicada en la región central de Cuba, que aceptó participar voluntariamente en el ensayo. La vacunación se efectuó en los consultorios de los médicos de familia entre febrero y julio de 1998, con un intervalo de 6 semanas entre las dos dosis. El período de seguimiento fue de 12 meses. Se consideró positivo un caso si había recibido las dos dosis de la vacuna asignada y había enfermado de leptospirosis, con diagnóstico confirmado mediante métodos serológicos y microbiológicos, después de 21 días de aplicada la segunda dosis. Se calcularon la eficacia de la vacuna y el riesgo relativo (RR) de enfermar de leptospirosis después de la vacunación. Para el estudio de seguridad se escogió a dos personas al azar entre las personas vacunadas en cada uno de los consultorios que participaron en el estudio de eficacia. El seguimiento de las reacciones adversas locales y sistémicas lo realizaron los médicos de familia durante los siete días posteriores a la aplicación de cada dosis. El nivel de significación se fijó en 0,05. RESULTADOS: En total se vacunó a 101 832 personas, de las cuales 50 354 (49,4%) recibieron la vacuna contra la leptospirosis y 51 478 (50,6%) la vacuna de control. La eficacia de la vacuna vax-SPIRAL fue de 78,1% (IC95%: 59,2 a 88,3) y el RR de enfermar de leptospirosis de las personas vacunadas con respecto a las personas sin vacunar fue de 0,22 (IC95%: 0,12 a 0,41). El malestar general fue la reacción adversa sistémica más frecuente y el dolor espontáneo ligero en el sitio de la inyección el más frecuente de los efectos locales. En ambos casos estas reacciones fueron mayores en el grupo de estudio que en el grupo testigo (P= 0,003). No se produjeron reacciones adversas graves. CONCLUSIÓN: La vacuna cubana vax-SPIRAL se mostró segura y eficaz para el control de la leptospirosis, por lo que se recomienda su utilización para prevenir esta enfermedad en los grupos en riesgo de contraerla.

In order to evaluate the effectiveness of a new vaccine against human leptospirosis, a prospective cohort study was done with persons in the Cuban province of Holguín who were at risk of becoming ill with leptospirosis. The study included 118 018 persons from 15 to 65 years old who were considered to face either permanent or temporary risk. The vaccinated cohort consisted of 101 137 persons. They received two vaccine doses, 6 weeks apart, of 0.50 mL via deep intramuscular injection into the deltoid muscle of the nondominant arm. The unvaccinated cohort consisted of 16 881 persons. Epidemiological surveillance began 21 days after the application of the second vaccine dose and continued for 1 year. The same criteria for suspected and confirmed cases were maintained throughout the study period. At the end of the surveillance period effectiveness was calculated as being higher than 97%. It is estimated that the vaccination program prevented eight out of ten cases that would have otherwise occurred. Vaccine reactogenicity was also measured in a subsample of 1 500 persons between 15 and 65 years old. The observed symptomatology was low. Slight pain at the injection site was the most frequent symptom (25%). The results of the study indicate the usefulness of the vaccine for disease prevention among people at risk, and its use is thus recommended.

Se realizó un estudio de cohorte prospectivo cuasi experimental que incluyó a los grupos en riesgo de enfermar de leptospirosis en la provincia de Holguín para evaluar la efectividad de la vacuna contra la leptospirosis humana. Se incluyeron 118 018 personas de 15 a 65 años que presentaban un riesgo permanente o temporal de contraer la enfermedad; de estas, 101 137 fueron inmunizadas con dos dosis de 0,5 mL por vía intramuscular profunda en el músculo deltoides del brazo no dominante, con un intervalo de 6 semanas, constituyendo la cohorte de vacunados, mientras que 16 881 personas no inmunizadas pasaron a integrar la cohorte de no vacunados. A los 21 días de aplicada la segunda dosis, el universo de estudio (previamente censado en un registro de modelo) fue seguido por el sistema local de vigilancia epidemiológica con el objetivo de detectar la enfermedad. El criterio de caso sospechoso y confirmado se conservó durante todo el período de estudio. En el presente trabajo se exponen los resultados al año de haber comenzado el período de vigilancia epidemiológica. La efectividad calculada fue de 97%. Se estima que se logró prevenir 8 de cada 10 casos que se hubieran presentado en esta provincia de no haberse realizado la vacunación. También se midió la reactogenicidad de la vacuna en una submuestra de 1 500 voluntarios de 15 a 65 años de edad. La sintomatología observada fue baja, siendo el dolor ligero en el sitio de la inyección el síntoma más referido (25%). Los resultados del estudio aportan elementos que prueban la utilidad de la nueva vacuna para la prevención de la leptospirosis en personas expuestas al riesgo, por lo que en este grupo se recomienda su aplicación.