Recentemente tem sido observada a presença de tosse seca, dispnéia, e manifestações de asma brônquica em pacientes com esquistossomose aguda. Para se investigar sobre o tipo e patogenia de tais lesões foi utilizado um modelo experimental de esquistossomose aguda no camundongo. Quarenta animais foram divididos em quatro grupos de 10 animais cada, 3 infectados e um grupo controle não-infectados. Os exames foram feitos após 7, 28-35, e 40 dias após a exposição cercariana. Na fase aguda da infecção (28-35 dias), encontrou-se um processo de pneumonite intersticial multifocal, envolvendo os tecidos peribrônquicos, peribronquiolares e subpleural, processo que esteve ausente nas outras fases examinadas. Não foi possível a demonstração de antígenos do Schistosoma. mansoni nas lesões da fase aguda, através da técnica de imuno-fluorescência indireta. A pneumonite foi atribuída a produtos (mediadores inflamatórios) gerados nas lesões hepáticas necro-inflamatórias periovulares da fase aguda, e transportados para os pulmões pela circulação sanguínea.

Dry cough, dyspnea and manifestations of bronchial asthma have recently been observed in patients with acute schistosomiasis. To investigate the type and pathogenesis of these conditions, an experimental mouse model for acute schistosomiasis was used. Forty mice were divided into four groups of ten each: three infected groups and a non-infected control group. The animals were examined 7, 28-35 and 40 days after exposure to cercariae. During the acute phase of the infection (28-35 days), a process of multifocal interstitial pneumonitis involving the peribronchial, peribronchiolar and subpleural tissues was found. This process was not seen during the other phases of the infection. Indirect immunofluorescence failed to demonstrate the presence of schistosomal antigens in the acute-phase lesions. The pneumonitis was attributed to products (inflammatory mediators) from acute-phase periovular necrotic-inflammatory lesions in the liver that were transported to the lungs by the bloodstream.

Durante muito tempo, se acreditou que a fibrose hepática extensa e de longa duração fosse um processo irreversível. As investigações sobre o comportamento da fibrose hepática, nas formas avançadas da esquistossomose, vieram abalar este conceito e hoje em dia está se estabelecendo a noção de que qualquer fibrose é reversível, inclusive aquela associada à cirrose hepática. O problema é identificar sua causa e removê-la. Embora, a fibrose hepática tenha per se pouca significação fisiopatológica, sua gravidade está relacionada com as alterações vasculares que ela encerra. O que dá ao assunto primordial importância são os indícios até aqui obtidos de que, a regressão da fibrose costuma se acompanhar de uma remodelação das alterações vasculares no seu interior. Mas, há peculiaridades relativas ao tipo anatômico e ao papel fisiológico que certas fibroses exibem, e tais peculiaridades podem interferir com o processo regressivo da mesma, o que pode significar que por vezes a fibrose pode se tornar permanente. Esses assuntos, alguns deles controversos, são aqui apresentados e discutidos.

Extensive and persistent hepatic fibrosis has for a long time been considered irreversible. However, recent studies on the behavior of hepatic fibrosis, especially those related to evolution and involution of advanced schistosomiasis in man, have challenged this concept, and nowadays it is becoming clear that any type of fibrosis is reversible, including that associated with hepatic cirrhosis. The problem consists in identifying and eliminating its cause. Although fibrosis in the liver has little functional significance by itself, its severity derives from associated vascular changes. However, new data on fibrosis regression indicate that disappearance of fibrosis is usually accompanied by remodeling of vascular changes. But, there are peculiarities related to the anatomic type of fibrosis and to its functional significance, which suggest that sometimes fibrosis may indeed be irreversible. These aspects, some of which in need of further studies, are presented and discussed herein.

A literatura registra que os ductos biliares intra-hepáticos são lesados no curso da esquistossomose, tanto experimental como humana, mas não existe avaliação quantitativa de tais lesões nos vários estágios da infecção, nem da sua repercussão funcional ou do seu comportamento frente ao tratamento curativo da parasitose. Para avaliar estes parâmetros, os camundongos com infecção por 50 cercárias do Schistosoma mansoni foram submetidos à biópsia hepática na fase recente da infecção (9 semanas) e, em seguida, os animais foram tratados com praziquantel (400mg/kg pc). Controles infectados e não infectados foram incluídos. Durante a 19ª semana pós-infecção todos os animais foram sacrificados. A contagem dos ductos biliares revelou a presença de uma hiperplasia ductal nos animais infectados em relação aos controles intactos (p<0,007), a qual não regrediu significativamente após a terapia antiparasitária (p>0,05). Animais infectados e não tratados exibiram lesões ductais que não diferiram quantitativa ou qualitativamente dos tratados. As concentrações séricas de bilirrubinas (total e direta) e gama-glutamil-transpeptidase (gama-GT) não mostraram diferenças significativas para os animais dos vários grupos. Em conclusão, os ductos biliares mostram uma resposta proliferativa face às alterações de vizinhança provocadas pelo S. mansoni nos espaços porta mas, embora bem evidentes histopatologicamente, tais lesões carecem de significado funcional ou prognóstico.

Lesions involving the intra-hepatic biliary ducts in schistosomiasis have been reported in the literature, both in mice and man, but there are no data concerning their quantitative, evolutionary or post curative chemotherapeutic aspects on record. In order to obtain such data an investigation on this subject was attempted. Mice infected with 50 Schistosoma mansoni cercariae were submitted to a liver biopsy at the 9th week post-infection, and treated with 400mg/bw praziquantel immediately afterwards. Infected and non-infected controls were submitted to the same procedures. By 19 weeks from cercarial exposure all surviving animals were sacrificed. The biliary ducts were counted on histological sections and the results were expressed as biliary ducts/portal spaces. This quantitative evaluation was compared with that from normal controls and revealed hyperplasia as the main biliary duct change (p<0.007) in schistosomiasis. Hyperplastic changes underwent only mild partial and not statistically significant regression after specific chemotherapy (p>0.05). Infected and untreated animals presented ductal changes that did not differ from those of the treated group. Measurements of serum bilirrubin (total and direct), and gamma-glutamyl-transpeptidase (gamma-GT) did not reveal significant differences when animals from the several groups were compared. Thus, bile ducts exhibit a proliferative response in relation to neighboring S. mansoni injury to portal areas, but although these lesions are histopathologically impressive, they lack a functional or prognostic significance.

O presente trabalho demonstra que a irradiação repetida, num total de 15.000 rads, resulta numa rápida supressão da eliminação das cercarias em caramujos infectados pelo Schistosoma mansoni. Inicialmente os esporocistos desaparecem dos tecidos. As formas evolutivas das cercarias são mais resistentes e apresentam vacuolização citoplasmática e condensação nuclear antes de desaparecerem. Não foram observadas reações nos tecidos do hospedeiro. Trinta e quatro dias após a última irradiação, os caramujos voltam a eliminar cercárias. Numerosos esporocistos e cercárias em desenvolvimento aparecem infiltrando difusamente os tecidos à maneira de uma neoplasia maligna, sem sinais de oposição da parte do hospedeiro, a qual era visível nos controles infectados e não irradiados. A região do ovo-testis apareceu destruída após a radiação, mas retornou à sua aparência normal em torno de 40 dias mais tarde. A radiação ionizante afeta tanto o hospedeiro como as formas em desenvolvimento do parasito, mas estas alterações impressionantes são logo reversíveis.

Present report demonstrates that repeated radiation of Schistosoma mansoni-infected Biomphalaria glabrata, totaling 15,000 rads, caused a sudden, albeit transient, suppression of cercarial shedding. Initially, sporocysts practically disappeared from the snail tissues. The more resistant developing cercariae presented nuclear clumping and vacuolation, before undergoing lysis. No host tissue reaction was evident at any time. Thirty-four days after the last irradiation, the snails resumed cercarial elimination. By that time numerous sporocysts and developing cercariae were detected, disseminated throughout snail tissues in a pattern similar to that of a highly malignant neoplasm, with no signs of host cellular reactions, which on the other hand were present in non-irradiated infected controls. The region of the ovo-testis was apparently destroyed after radiation, but returned to its normal appearance around 40 days after the last radiation. Ionizing radiation affected both host and parasite in S. mansoni-infected Biomphalaria glabrata, but the resulting impressive changes were soon reversed.

Para se investigar o potencial fibrogênico de materiais derivados da Capillaria hepatica foi feita uma tentativa para se induzir fibrose hepática septal em ratos, através de injeções intraperitoneais repetidas de um extrato de fígado de camundongo infectado pela Capillaria hepática. Dois dos 10 ratos assim tratados desenvolveram fibrose. Comparativamente, 4 dos 9 ratos que receberam injeções de soro de porco desenvolveram fibrose septal do fígado, enquanto nenhuma fibrose apareceu em 10 ratos tratados com extratos de fígado normal de camundongo. Uma vez que, na infecção natural de ratos pela Capillaria hepatica, a fibrose aparece em 100% dos casos, fica evidente que a administração intraperitoneal de uma substância não revela inteiramente o seu potencial fibrogênico.

Similarities and differences in antigenic humoral responses and electrophoretic patterns between Capillaria hepatica and pig-serum were investigated as a contribution to the understanding of hepatic fibrosis induced by the parenteral administration of foreign proteins. Only two out of 10 rats receiving repeated intraperitoneal injections of an extract of Capillaria hepatica-infected mouse liver presented septal hepatic fibrosis (20%). Under the same experimental conditions, 4 out of 9 rats (44.4%) developed septal fibrosis following whole pig-serum administration. Injections of normal mouse liver extracts did not result in hepatic fibrosis. Since a 100% septal fibrosis rate is observed in experimentally Capillaria hepatica-infected rats, it appeared that Capillaria hepatica products continuously released from inside the liver creates a much more effective fibrosis inducing mechanism than the parenteral administration of such factors. Thus, repeated peritoneal administration of a foreign protein to rats would not reveal the full fibrogenic potential it may have under natural conditions.

A susceptibilidade dos estágios larvais do Schistosoma mansoni aos esquistossomicidas praziquantel e oxamniquine foi testada em camundongos durante infecção primária ou secundária, e após diferentes intervalos de tempo após a exposição cercariana. A avaliação foi feita pela contagem dos vermes após recuperação destes por perfusão do sistema porto-mesentérico e pelo estudo morfométrico dos mesmos. O estudo revelou que a relativa resistência das formas larvais aos esquistossomicidas, já demonstrada em infecção primária, persiste no caso de hospedeiros já infectados. Este fato indica que uma falha terapêutica pode resultar quando o tratamento é feito em hospedeiros re-infectados recentemente, em virtude dos mesmos apresentarem formas migrantes e imaturas do parasita, as quais são particularmente resistentes aos esquistossomicidas.

The sensitivity of the larval stages of Schistosoma mansoni to chemotherapy with praziquantel and oxamniquine was tested in mice during primary and secondary infections and after different intervals from cercarial exposure. Worm recovery by perfusion of the porto-mesenteric system, followed by counting and a morphometric study of the parasite, allowed the conclusion that the relative resistance of the larval stages of S. mansoni to schistosomicide drugs, demonstrated in primary infections, also persists when the host is already infected. This indicates that a therapeutic failure may result when an infected host is treated some time after being re-infected, because of the presence of migrating, drug-resistant, immature forms of the parasite.

Uma tentativa para se julgar da importância das pesquisas sobre esquistossomose, feitas no Brasil, desde 1908 até hoje, revela quão difícil e imprecisa é esta tarefa quando são postos em prática os critérios com que a produção científica é hoje em dia avaliada. Todavia, sem desmerecer a grande importância da contribuição internacional, os conhecimentos gerados sobre a esquistossomose no Brasil, neste quase um século de pesquisas, aparecem suficientes para atender a todas as nossas necessidades práticas e cientificas no setor.

An attempt to evaluate the importance of scientific research on Schistosomiasis in Brazil, since 1908 until now, reveals the difficulties and uncertaunties of such a task, when current criteria for measuring scientific impact are employed. However, with due respect to the contribution of international research, the data originated from Brazilian research on schistosomiasis, during almost a century, now appear sufficient for dealing with all our pratical and scientific needs in this area.

O grau e a morfologia da degradação do colágeno foram comparativamente analisados em ratos com fibrose hepática recente (tratamento de oito semanas com tetracloreto de carbono) e tardia (igual tratamento por 12 semanas), e acompanhados após a suspensão da administração da droga. O desaparecimento da fibrose (quando quantitativamente avaliada) foi gradual e semelhante para ambos os grupos. As modificações vistas à microscopia de luz e ao microscópio eletrônico foram também semelhantes. Estes resultados inesperadamente negativos diferem de outros modelos de fibrose hepática e sugerem que o grau de agressão ao parênquima hepático seja um fator limitante da degradação da fibrose que se segue à remoção do agente causal. Assim sendo, não apenas a idade da fibrose, mas o estado geral de alteração do órgão atingido influenciam a degradação e remoção do colágeno.

The rate and morphology of collagen degradation were comparatively analyzed in rats with "early" and "late" carbon tetrachloride-induced hepatic fibrosis, during three different periods after discontinuation of the drug. Treatment with CCl4 lasted for eight weeks for the group of early fibrosis and 12 weeks for the late fibrosis group. Fibrosis gradually disappeared, but when quantitative methods were applied, the amount of collagen degradation and removal in early and late fibrosis did not reach statistical significance. The light microscope and ultrastructural changes were also qualitatively similar in both cases. Probably some long-lasting effects to the liver, induced by the drug, prevented early hepatic fibrosis from undergoing the characteristic ultrastructural changes seen during "acute" collagen degradation, as compared to other experimental models of hepatic fibrosis, after the causal agent is totally removed. Present findings suggest that not only the age of fibrosis but also the overall damage inflicted to the organ are limiting factors in the process of collagen degradation and removal.

A fibrose septal é uma forma comum de fibrose hepática, mas a sua etiologia e patogenia são ainda desconhecidas. Os ratos infectados com o verme Capillaria hepatica representam um bom modelo experimental para tal fibrose. Para verificar a contribuição de cada fator parasitário na patogenia, os seguintes experimentos foram realizados em ratos: a) para testar o papel dos ovos, estes foram isolados e injetados seja na cavidade peritoneal ou no interior do parênquima hepático; b) para verificar o papel dos vermes, foram tratados com mebendazol, ratos infectados aos 15 dias da inoculação; c) para o papel de ovos e vermes conjuntamente, os ratos com infecção de 30 dias foram tratados com mebendazol ou ivermectina. Os ovos injetados no fígado causaram fibrose focal, mas não fibrose septal; os vermes mortos antes da oviposição deram lugar apenas a discreta fibrose septal perifocal. Somente os animais tratados no 30º dia da infecção, com ovos e vermes em desintegração, mostraram fibrose septal sistematizada, tal como a vista nos controles da infecção. Assim, as pesquisas visando isolar o(s) fator(es) fibrogênico(s) devem considerar particularmente as lesões focais induzidas por vermes em desintegração e ovos imaturos.

Septal fibrosis is a common form of hepatic fibrosis, but its etiology and pathogenesis are poorly understood. Rats infected with the helminth Capillaria hepatica constitute a good experimental model of such fibrosis. To investigate the pathogenetic contribution of the several parasitic factors involved, the following procedures were performed in rats: a) regarding the role of eggs, these were isolated and injected either into the peritoneal cavity or directly into the liver parenchyma; b) for worms alone, 15-day-old infection was treated with mebendazole, killing the parasites before oviposition started; c) for both eggs and worms, rats at the 30th day of infection were treated with either mebendazole or ivermectin. Eggs only originated focal fibrosis from cicatricial granulomas, but no septal fibrosis. Worms alone induced a mild degree of perifocal septal fibrosis. Systematized septal fibrosis of the liver, similar to that observed in the infected controls, occurred only in the rats treated with mebendazole or ivermectin, with dead worms and immature eggs in their livers. Thus, future search for fibrogenic factors associated with C. hepatica infection in rats should consider lesions with both eggs and worms.

A fibrose septal do fígado se desenvolve regularmente em ratos infectados pela Capillaria hepatica. Com o fito de se verificar se tal tipo de fibrose também se desenvolve em camundongos, 20 animais foram infectados com 100 ou 300 ovos embrionados e examinados histologicamente em vários períodos de tempo, entre 30 até 110 dias após inoculação. Os resultados demonstraram que os camundongos desenvolvem inicialmente uma intensa hepatite aguda, difusa e focal, mas logo estas lesões são moduladas, desaparecendo a hepatite reacional difusa e persistindo as lesões em torno de ovos e restos de vermes. Alguns poucos vermes sobreviveram por todo o período experimental. Embora a fibrose perisinusoidal tenha aparecido em torno das lesões fibróticas focais, a fibrose septal não foi observada. Não se sabe por que a fibrose septal se forma no rato infectado por C. hepatica, mas não no camundongo, mas o assunto merece investigação, pois importantes aspectos da fibrogênese hepática poderiam estar implicados. Os camundongos parecem melhor adaptados à C. hepatica que os ratos; nos primeiros, a infecção é nitidamente autolimitada.

Septal fibrosis of the liver regularly develops in rats infected with Capillaria hepatica. To find out whether such fibrosis also occurs in mice, 20 animals were submitted to infection with either 100 or 300 embryonated eggs and histologically examined after several periods of time, from 30 to 110 days afterwards. Results showed that mice developed acute, severe, diffuse and focal hepatic lesions that were soon modulated to focal areas of fibrosis containing eggs and worm remnants, despite the fact that a few worms remained alive, at least up to 110 days after inoculation. Areas of perisinusoidal fibrosis appeared in the proximity and around focal parasitic lesions, but clear-cut septal fibrosis was not observed. Why septal fibrosis forms in rats, but not in mice during C. hepatica infection, only further studies can clarify. Mice seem to show better host/parasite relationship than rats in regard to C. hepatica infection.

A fibrose periportal esquistossomótica observada no modelo murino apareceu muito mais freqüentemente (69,2%) em camundongos submetidos à múltiplas infecções pelo Schistosoma mansoni do que naqueles animais com infecção única (11,1%). A contagem dos ovos depositados no fígado não diferiu significativamente nos dois grupos ao término dos experimentos. Embora não tenha ficado esclarecido o motivo pelo qual as infecções repetidas favorecem o desenvolvimento da fibrose periportal esquistossomótica, os dados observados fornecem apoio experimental às observações clínico-epidemiológicas que sugerem ter as reinfecções um papel na patogenia da forma hepato-esplênica da esquistossomose.

Experimental pipestem fibrosis of the liver developed more frequently (69.2%) in mice submitted to repeated infections with Schistosoma mansoni, than with single infection (11.1%). The counting of eggs in the liver revealed no significant differences between the two experimental groups. Although the reason why multiple infections favor the development of pipestem fibrosis has not been elucidated, the data obtained represent an experimental support to clinico-epidemiological claims that repeated infections play a role in pathogenesis of hepatosplenic schistosomiasis

Um estudo histologico sequenciado mostrou que o parasitismo dos macrófagos esplênicos por uma cepa virulenta (cepa Y) do Trypanosoma cruzi tem um curso progressivo, mas chega até um ponto em que todos as células parasitadas são subitamente destruídas. Tal achado coincidiu com uma quéda brusca da curva parasitêmica e com a morte da maioria dos animais, provavelmente devido à liberação de produtos tóxicos (como o TNF) pelas células desintegradas. O achado foi interpretado como o auge da transição entre uma fase de susceptibilidade e outra de resistência. Embora esta transição tenha sido bem estudada in vitro, este estudo contribui com os dados do substrato morfológico observados in vivo, através da microscopia ótica e eletrônica. O tratamento específico e supressivo feito na fase inicial da infecção acarreta uma transição imediata para a fase crônica e aí o parasitismo esplênico desaparece completamente. Os animais que aparentemente se recuperaram expontaneamente após a fase de destruição maciça dos macrófagos parasitados exibiram evidências de que a reconstituição da estrutura esplênica pode se fazer rapidamente.

Massive destruction of parasitized splenic macrophages was histologically observed at the height of a virulent infection caused by Trypanosoma cruzi (Y strain) in the mouse. This was coincident with a sudden drop in parasitemic curve. Most of the animals died at this point, probably due to the liberation of toxic products, such as TNF, following the massive destruction of parasitized cells. However, parasitized-cell destruction indicated the transition from susceptibility to resistance. Although it has been extensively studied in vitro, this study contributes with the morphological counterpart observed in vivo by optical and electron microscopy. When infected animals were specifically treated during early infection transition to chronic phase was immediately observed without splenic parasitism. Animals that apparently recovered from massive cell-destruction in the spleen showed evidences of a rapid restoration of splenic architecture.

Animais imunodeprimidos respondem mal ao tratamento anti-esquistossomótico. A capacidade para responder adequadamente pode ser restaurada pela administração de soro imune. Não se sabe se a imunoestimulação de animais normais pode aumentar a eficácia da droga. Camundongos infectados com 50 cercárias do Schistosoma mansoni e tratados 2 meses depois com adjuvante de Freund responderam da mesma forma que os controles não imunestimulados ao tratamento com 25, 50 e 100 mg/kg pc de oxamniquine. Não houve correlação, entre níveis de anticorpos séricos e a eficácia da droga. Concluiu-se que embora a imunodepressão afete a eficácia da quimioterapia anti-esquistossomótica, uma resposta normal do hospedeiro parece ser o suficiente para servir como co-fator da quimioterapia, não havendo portanto indicação para a imunoestimulação artificial nas condições habituais

Immunosuppressed animals respond poorly to schistosomal chemotherapy and that a proper response can be restored by the administration of immune serum. Present study attempts to search whether immunological stimulation would increase drug effectiveness. Swiss mice infected with 50 S. mansoni cercariae were later treated with complete Freund's adjuvant. Treatment with oxaminiquine was made with 100 mg/kg.b.w., 25 mg/kg.b.w. and 50 mg/kg/b.w., the last two doses representing a fourth and a half of the recommended curative dose. Appropriate controls for the drug, the adjuvant and the infection were also studied. The serum-level of ant-S. mansoni antibodies (ELISA) and recovery of worms by perfusion of the portal vein system were the evaluated parameters. Statistical analysis of the results failed to reveal significant differences in worm recovery between adjuvant-stimulated animals treated with oxamniquine and any of the treated controls receiving the same amount of the drug. Although total lack of immunity interferes with curative treament the usual immune response seems to be sufficient to allow for curative drug action in schistosomiasis and thus apparently does not need to be artificially stimulated