A doença de Machado-Joseph (MJD) é uma forma de ataxia espinocerebelar (AEC) de herança autossômica domi nante, que foi descrita inicialmente em pacientes norte-americanos provenientes das ilhas portuguesas dos Açores. Clinicamente essa doença é caracterizada por uma ataxia cerebelar progressiva, de início tardio e com algumas características associadas tais como: oftalmoplegia, sinais piramidais e extrapiramidais e amiotrofias. A mutação responsável é uma expansão de trinucleotídeos CAG localizada na região codificadora do gene MJD1. Como parte de um estudo colaborativo sobre AEC no Brasil, nós identificamos 25 famílias, não aparentadas, segregando a mutação MJD. Nesse artigo nós relatamos as características moleculares do trinucleotídeo CAG presente no gene MJD1 em 62 indivíduos dessas famílias com MJD e em 63 indivíduos que não apresentam a mutação MJD (126 cromossomos normais) e que foram considerados como controles. Nós observamos uma grande diferença entre o tamanho dos alelos CAG normais e expandidos. Os alelos normais variaram entre 12 e 33 CAGs (média de 23 CAGs), enquanto que os alelos expandidos tiveram de 66 a 78 CAGs (média de 71.5 CAGs). Não encontramos nenhuma diferença entre o tamanho dos alelos expandidos em pacientes masculinos e femininos ou entre alelos transmitidos via paterna ou materna. Uma correlação negativa significante foi observada entre a idade de início da doença e o tamanho do segmento de CAG expandido (r = -0,6, P = 0,00006); no entanto o tamanho do segmento de CAG expandido foi responsável por somente 40% da variabilidade na idade de início da doença (r2 = 0.4). Nós observamos também instabilidade do segmento expandido de CAG durante a transmissão de pais para filhos. Expansões e contrações foram observadas; contudo, houve uma tendência geral para expansão, com um aumento médio de +2,4 CAGs. Essa tendência para expansão pareceu ser maior nas transmissões paternas (aumento médio de +3,5 CAGs) que nas maternas (aumento médio de +1,3 CAGs). Antecipação foi observada em todas as transmissões nas quais as idades de início para pais e filhos eram conhecidas, porém, nem todas as antecipações foram acompanhadas de aumento no tamanho do segmento de CAG expandido. Em conclusão, os nossos resultados mostram que o diagnóstico molecular da mutação responsável pela MJD pode ser estabelecido em todos os indivíduos que apresentam a doença, bem como excluído naqueles portadores de outras formas de AEC, já que não encontramos alelos de tamanho intermediário que poderiam dificultar a interpretação do teste molecular. Porém, o tamanho do segmento de CAG expandido não deve ser usado para predizer a idade de início da doença, já que apenas 40% da variabilidade na idade de início pode ser explicada pelo tamanho do segmento de CAG expandido.

Machado-Joseph disease (MJD) is a form of autosomal dominant spinocerebellar ataxia first described in North-American patients originating from the Portuguese islands of the Azores. Clinically this disorder is characterized by late onset progressive ataxia with associated features, such as: ophthalmoplegia, pyramidal and extrapyramidal signs and distal muscular atrophies. The causative mutation is an expansion of a CAG repeat in the coding region of the MJD1 gene. We have identified 25 unrelated families segregating the MJD mutation during a large collaborative study of spinocerebellar ataxias in Brazil. In the present study a total of 62 family members were genotyped for the CAG repeat in the MJD1 gene, as well as 63 non-MJD individuals (126 normal chromosomes), used as normal controls. We observed a wide gap between the size range of the normal and expanded CAG repeats: the normal allele had from 12 to 33 CAGs (mean = 23 CAGs), whereas the expanded alleles ranged from 66 to 78 CAGs (mean = 71.5 CAGs). There were no differences in CAG tract length according to gender of affected individuals or transmitting parent. We observed a significant negative correlation between age at onset of the disease and length of the CAG tract in the expended allele (r = -0.6, P = 0.00006); however, the size of the expanded CAG repeat could explain only about 40% of the variability in age at onset (r2 = 0.4). There was instability of the expanded CAG tract during transmission from parent to offspring, both expansions and contractions were observed; however, there was an overall tendency for expansion, with a mean increase of +2.4 CAGs. The tendency for expansion appeared to the greater in paternal (mean increase of +3.5 CAGs) than in maternal transmissions (mean increase of +1.3 CAGs). Anticipation was observed in all transmissions in which ages at onset for parent and offspring were known; however, anticipation was not always associated with an increase in the expanded CAG repeat length. Our results indicate that the molecular diagnosis of MJD can be confirmed or excluded in all suspected individuals, since alleles of intermediary size were not observed.

As ataxias espinocerebelares (AECs) fazem parte de um grupo de doenças neurodegenerativas que apresentam grande heterogeneidade clínica e genética. Existem até o momento sete genes mapeados responsáveis pelas AECs de transmissão autossômica dominante: SCA1, SCA2, doença de Machado-Joseph (DA/7) ou SCA3, SCA4, SCA5, SCA7 e atrofia dentatorubropalidoluisiana (ADRPL). Uma expansão de um trínucletídeo CAG foi identificada como a mutação responsável na SCA], DMJ e ADRPL. Estudamos uma família brasileira com uma forma autossômica dominante de AEC. Dez indivíduos foram examinados e amostras de sangue foram colhidas para os estudos moleculares das mutações causadoras da SCA1, DMJ e ADRPL. Três membros da família foram considerados clinicamente afetados, um indivíduo do sexo masculino e dois do sexo feminino. A idade de início dos sintomas foi 32, 36 e 41 anos. Ataxia da marcha, lentamente progressiva, foi a primeira manifestação da doença nos três pacientes. Em seis indivíduos os estudos moleculares mostraram um alelo com expansão da sequência CAG contida no gene SCA1. O tamanho médio do alelo CAG expandido foi 48,2 unidades. O alelo SCA 1 expandido apresentou instabilidade nas duas trasmissões observadas, nas quais ocorreram contrações de uma e de seis unidades CAG. O nosso estudo mostra que a SCA1 ocorre na população brasileira. Além disso, os nossos resultados reforçam a importância dos estudos moleculares na confirmação diagnostica e no diagnóstico pré-sintomático de pacientes com AEC.

The spinocerebellar ataxias (SCAs) are a clinically and genetically heterogeneous group of late onset neurodegenerative disorders. To date, seven different genes causing autosomal dominant SCA have been mapped: SCA1, SCA2, Machado-Joseph disease (MJD)/SCA3, SCA4, SCA5, SCA7 and dentatorubropallidoluysian atrophy (DRPLA). Expansions of an unstable trinucleotide CAG repeat cause three of these disorders: SCA1, MJD/SCA3 and DRPLA. We studied one Brazilian family segregating an autosomal dominant type of SCA. A total of ten individuals were examined and tested for the presence of the SCA1, MJD and DRPLA mutations. Three individuals, one male and two females, were considered affected based on neurological examination; ages at onset were: 32, 36 and 41 years. The first complaint in all three patients was gait ataxia which progressed slowly over the years. Six individuals showed one allele containing an expanded CAG repeat in the SCA1 gene. The mean size of the expanded allele was 48.2 CAG units. Instability of the expanded CAG tract was seen in the two transmissions that were observed in this family. In both occasions there was a contraction of the CAG tract. Our study demonstrates that SCA1 occurs in the Brazilian population. In addition, our results stress the importance of molecular studies in the confirmation of diagnosis and for pre-symptomatic testing in SCAs.