Multidrug-resistant tuberculosis (MDRTB) should be defined as tuberculosis with resistance to at least isoniazid and rifampicin because these drugs are the cornerstone of short-course chemotherapy, and combined isoniazid and rifampicin resistance requires prolonged treatment with second-line agents. Short-course chemotherapy is a key ingredient in the tuberculosis control strategy known as directly observed treatment, short-course (DOTS). For populations in which multidrug-resistant tuberculosis is endemic, the outcome of the standard short-course chemotherapy regimen remains uncertain. Unacceptable failure rates have been reported and resistance to additional agents may be induced. As a consequence there have been calls for well-functioning DOTS programmes to provide additional services in areas with high rates of multidrug-resistant tuberculosis. These ‘‘DOTS-plus for MDRTB programmes’’ may need to modify all five elements of the DOTS strategy: the treatment may need to be individualized rather than standardized; laboratory services may need to provide facilities for on-site culture and antibiotic susceptibility testing; reliable supplies of a wide range of expensive second-line agents would have to be supplied; operational studies would be required to determine the indications for and format of the expanded programmes; financial and technical support from international organizations and Western governments would be needed in addition to that obtained from local governments.

La tuberculosis polifarmacorresistente (TBPFR) se define estrictamente como la tuberculosis resistente a por lo menos la isoniazida y la rifampicina, porque el éxito de la quimioterapia de corta duración depende de la eficacia de esos medicamentos. La resistencia combinada a la isoniazida y la rifampicina exige un tratamiento prolongado con medicamentos de segunda línea menos eficaces. En una encuesta realizada recientemente a nivel mundial por la OMS y la Unión Internacional contra la Tuberculosis y las Enfermedades Respiratorias, la prevalencia mediana de la TBPFR entre los nuevos casos, es decir, la TBPFR primaria, fue del 1,4% (intervalo: 0%-14,4%) y la tasa entre los pacientes tratados anteriormente, es decir, la TBPFR adquirida, del 13% (intervalo: 0%-54,4%). La prevalencia de la TBPFR en los Estados Unidos de América y en Europa occidental fue relativamente baja, entre el 0,9% y el 2,5%, pero se registraron focos críticos en la antigua Unión Soviética y en países en desarrollo de Asia y de América del Sur. Las tasas de TBPFR primaria en esas regiones oscilaron entre el 4,6% y el 14,4%, y la tasa de TBPFR adquirida alcanzó el 54,4% en Letonia. Para hacer frente a los estragos causados por la tuberculosis a nivel mundial y limitar la propagación de la farmacorresistencia, la OMS recomendó una estrategia multiforme conocida como DOTS (estrategia de tratamiento breve bajo observación directa). Esta estrategia, que incluye la quimioterapia breve estándar (QBE), funciona bien en diversos entornos, es eficaz en relación con el costo y reduce la tasa general de farmacorresistencia en los países con niveles preexistentes bajos de TBPFR. La limitada experiencia en la población carcelaria de la antigua Unión Soviética mostró que la QBE, elemento clave de la estrategia DOTS, producía unas tasas de fracaso inaceptablemente altas en los lugares donde la TBPFR era endémica. También existía un riesgo no cuantificado de generar resistencia a otros agentes (por ejemplo, a la estreptomicina, el etambutol y la pirazinamida), es decir, un efecto amplificador, en los pacientes con TBPFR sometidos al tratamiento breve estándar. Se ha sugerido que los programas de lucha antituberculosa en las zonas donde la TBPFR es endémica deberían prestar servicios adicionales, concretamente la DOTS-plus. La estrategia DOTS actual abarca cinco elementos clave, cada uno de los cuales puede tener que modificarse en las zonas donde la TBPFR es prevalente. En primer lugar, la estrategia actual recomienda el uso de la quimioterapia estándar. En dos ensayos de DOTS-plus se ha utilizado con éxito un tratamiento estándar con medicamentos de segunda línea en enfermos de TBPFR en Bangladesh y en Rwanda. En cambio, en los programas de tratamiento de la TBPFR en la República de Corea, el Perú y los Estados Unidos de América se ha utilizado un tratamiento personalizado. Para llegar al modelo óptimo habrá que comparar los resultados de los tratamientos normalizados y personalizados. En segundo lugar, la estrategia DOTS actual hace hincapié en la detección pasiva de casos y en el diagnóstico mediante el examen microscópico del esputo, mientras que los programas de DOTS-plus pueden exigir la presencia en el lugar de instalaciones para el cultivo y las pruebas de sensibilidad a los antibióticos, a fin de diagnosticar con exactitud la TBPFR y orientar el tratamiento. Los laboratorios pueden tener que realizar incluso pruebas de sensibilidad a los medicamentos de segunda línea en las regiones en que existe resistencia. El suministro fiable de medicamentos de alta calidad es el tercer elemento de la actual estrategia DOTS, pero cabe prever que los programas de DOTS-plus plantearán exigencias aún mayores a sus servicios de suministro de medicamentos. Un número indeterminado de enfermos de TBPFR podría requerir un tratamiento personalizado con una variada gama de medicamentos difíciles de adquirir. Además, los medicamentos de segunda línea son caros. Por ejemplo, el costo farmacológico estimado del tratamiento de la TBPFR con resistencia asociada al etambutol y la pirazinamida es como mínimo de US$ 9188,95, lo que equivale a 264,9 veces el costo del tratamiento estándar de categoría I de la OMS (es decir, 2HRZE/4HR, donde E, H, R y Z representan el etambutol, la isoniazida, la rifampicina y la pirazinamida, respectivamente). Para prevenir el desarrollo de una nueva resistencia, los servicios de suministro de medicamentos para la DOTS-plus deberán velar por que sólo tengan acceso a los medicamentos de segunda línea los enfermos registrados y supervisados. La DOTS-plus plantea asimismo un nivel de exigencia mayor a los dos últimos elementos de la estrategia DOTS (a saber, la vigilancia constante del programa y el apoyo de la administración local). La DOTS-plus es un concepto en evolución, y hay que realizar estudios operativos a fin de determinar las indicaciones para los programas y sus características. Esos proyectos experimentales están siendo supervisados por el Grupo de Trabajo sobre la DOTS-plus para la TBPFR, en el que participan la OMS y otras varias instituciones. Por último, los programas de DOTS-plus necesitan apoyo financiero y técnico de las organizaciones internacionales y de los gobiernos del mundo industrializado, que tienen un claro interés y una responsabilidad moral en la lucha contra la tuberculosis a escala mundial.

Au sens strict, la tuberculose à bacilles multirésistants est une forme de tuberculose résistante à tout le moins à l’isoniazide et à la rifampicine, deux médicaments dont l’efficacité détermine le succès de la chimiothérapie de brève durée. Cette double résistance à l’isoniazide et à la rifampicine exige un traitement prolongé toxique avec des médicaments de seconde intention moins efficaces. Une enquête mondiale faite récemment par l’OMS et l’Union internationale contre la Tuberculose et les Maladies respiratoires a montré que la prévalence médiane de la tuberculose à bacilles multirésistants parmi les nouveaux cas, c’est-à-dire la tuberculose à bacilles multirésistants primaire, était de 1,4 % (fourchette 0-14,4 %) et, parmi les patients traités auparavant, c’est-à-dire la tuberculose à bacilles multirésistants acquise, de 13,0 % (fourchette 0-54,4 %). La prévalence de la tuberculose à bacilles multirésistants aux Etats-Unis d’Amérique et en Europe de l’Ouest était relativement faible, à savoir 0,9-2,5 %, mais des pics de prévalence ont été notés en ex-Union soviétique et dans des pays en développement d’Asie et d’Améique du Sud. Les taux de prévalence de la tuberculose à bacilles multirésistants primaire dans ces régions variaient entre 4,6 % et 14,4 %, et le taux de prévalence de la tuberculose à bacilles multirésistants acquise atteignait 54,4 % en Lettonie. L’OMS a recommandé une stratégie en plusieurs volets connue sous le nom de stratégie DOTS (« directly observed treatment short-course » ou traitement de brève durée sous surveillance directe) pour faire face au fléau mondial que représente la tuberculose et pour freiner la propagation de la pharmacorésistance. La stratégie DOTS, qui comprend une chimiothérapie de brève durée normalisée, donne de bons résultats dans divers contextes, présente un bon rapport coût/efficacité et permet de réduire le phénomène de pharmacorésistance dans les pays où les taux antérieurs de prévalence de la tuberculose à bacilles multirésistants étaient faibles. L’expérience limitée faite parmi des groupes de prisonniers en ex-Union soviétique donne à penser que la chimiothérapie de brève durée, composante essentielle de la stratégie DOTS, comporte des taux d’échec beaucoup trop élevés là où la tuberculose à bacilles multirésistants est endémique. On a également noté un risque non quantifié d’apparition d’une résistance à d’autres agents chimiothérapeutiques (par exemple, streptomycine, éthambutol ou pyrazinamide), c’est-à-dire un effet d’amplification, chez des patients atteints de tuberculose à bacilles multirésistants qui suivaient un traitement normalisé de brève durée. Il a été suggéré que, là où la tuberculose à bacilles multiréistants est endémique, les programmes de lutte antituberculeuse assurent des services supplémentaires, à savoir DOTS-plus pour la tuberculose à bacilles multirésistants. La stratégie DOTS actuelle comprend cinq éléments clés dont chacun devra sans doute être modifié là où la tuberculose à bacilles multirésistants est prévalente. En premier lieu, la stratégie DOTS actuelle s’appuie sur des schémas chimiothérapeutiques types. Deux essais avec la stratégie DOTS-plus ont donné de bons résultats avec un schéma type utilisant des médicaments de seconde intention pour soigner des patients atteints de tuberculose à bacilles multirésistants au Bangladesh et au Rwanda. En revanche, les programmes de traitement de la tuberculose à bacilles multirésistants en République de Corée, au Pérou et aux Etats-Unis d’Amérique s’appuyaient sur des schémas thérapeutiques personnalisés. Il faudrait comparer les résultats du traitement normalisé et du traitement personnalisé pour arriver au modèle optimal. En deuxième lieu, alors que la stratégie DOTS actuelle insiste sur le dépistage passif et le diagnostic moyennant l’examen des étalements au microscope, les programmes DOTS-plus exigeront sans doute des installations permettant de procéder sur place à une culture bactériologique et à des essais de sensibilité aux antibiotiques afin de pouvoir diagnostiquer avec précision la tuberculose à bacilles multirésistants et à orienter le traitement. Les laboratoires devront peut-être même procéder à des essais de sensibilité aux antibiotiques pour les médicaments de seconde intention là où il se manifeste une résistance. La fiabilité de l’approvisionnement en médicaments de bonne qualité est le troisième élément de la stratégie DOTS actuelle, mais il est vraisemblable que les programmes DOTS-plus imposeront des tâches supplémentaires aux services d’approvisionnement pharmaceutique. Un certain nombre de patients atteints de tuberculose à bacilles multirésistants auront besoin d’un traitement personnalisé reposant sur divers médicaments qu’il est difficile de se procurer. En outre, les médicaments de seconde intention coûtent cher. Ainsi, le coût des médicaments nécessaires au traitement de la tuberculose à bacilles multirésistants lorsqu’il y a aussi résistance à l’éthambutol et à la pyrazinamide est évalué à US $9188,95 au moins, soit 264,9 fois le coût du schéma type OMS de catégorie I (c’est-à-dire 2HRZE/4HR, où E, H, R et Z représentent l’éthambutol, l’isoniazide, la rifampicine et la pyrazinamide, respectivement). Afin d’éviter l’apparition d’une résistance supplémentaire, les services chargés de fournir les médicaments nécessaires aux programmes DOTS-plus doivent veiller à ce que seuls les patients inscrits sur les listes et placés sous supervision aient accès aux médicaments de seconde intention. Enfin, DOTS-plus est aussi plus exigeant en ce qui concerne les deux derniers éléments de la stratégie DOTS (à savoir le suivi continu des programmes et l’appui des autorités locales). DOTS-plus est un concept en pleine évolution et il faut faire des études opérationnelles pour en déterminer les indications et préciser la forme que prendront les programmes. La surveillance de ces projets pilotes est assurée par le groupe spécial sur la stratégie DOTS-plus pour la tuberculose à bacilles multirésistants, à l’action duquel participent l’OMS et plusieurs autres institutions. Enfin, les programmes DOTS-plus doivent recevoir un appui financier et technique d’organisations internationales et des gouvernements des pays industrialisés, qui ont tout intérêt à ce que la tuberculose soit endiguée dans le monde entier et pour qui cette entreprise est aussi une responsabilité morale.