OBJECTIVE: A randomized controlled trial was conducted to determine whether 7 days of intravenous eflornithine (100 mg/kg every 6 h) was as effective as the standard 14-day regimen in the treatment of late-stage Trypanosoma brucei gambiense trypanosomiasis. METHODS: A total of 321 patients (274 new cases, 47 relapsing cases) were randomized at four participating centres in Congo, Côte d’Ivoire, the Democratic Republic of the Congo, and Uganda to one of these treatment regimens and followed up for 2 years. RESULTS: Six patients died during treatment, one of whom was on the 7-day regimen, whereas the other five had been on the 14-day regimen (P = 0.2). The response to eflornithine differed markedly between Uganda and other countries. Among new cases in Uganda, the 2-year probability of cure was 73% on the 14-day course compared with 62% on the 7-day regimen (hazard ratio (HR) for treatment failure, 7-day versus 14-day regimen: 1.45, 95% CI: 0.7, 3.1, P = 0.3). Among new cases in Côte d’Ivoire, Congo, and the Democratic Republic of the Congo combined, the 2-year probability of cure was 97% on the 14-day course compared with 86.5% on the 7-day regimen (HR for treatment failure, 7-day vs 14-day: 6.72, 95% confidence interval (CI): 1.5, 31.0, P = 0.003). Among relapsing cases in all four countries, the 2-year probability of cure was 94% with 7 days and 100% with 14 days of treatment. Factors associated with a higher risk of treatment failure were: a positive lymph node aspirate (HR 4.1; 95% CI: 1.8-9.4), a cerebrospinal fluid (CSF) white cell count >100/mm³ (HR 3.5; 95% CI 1.1- 10.9), being treated in Uganda (HR 2.9; 95% CI: 1.4-5.9), and CSF trypanosomes (HR 1.9; 95% CI : 0.9-4.1). Being stuporous on admission was associated with a lower risk of treatment failure (HR 0.18; 95% CI: 0.02-1.4) as was increasing age (HR 0.977; 95% CI: 0.95-1.0, for each additional year of age). DISCUSSION: The 7-day course of eflornithine is an effective treatment of relapsing cases of Gambian trypanosomiasis. For new cases, a 7-day course is inferior to the standard 14-day regimen and cannot be recommended.
La eflornitina es la única terapia eficaz para los pacientes con enfermedad del sueño gambiense que recaen tras haber recibido melarsoprol. En los casos nuevos, la eflornitina es igual de eficaz y mucho menos tóxica que este último. Sin embargo, el régimen actual de 14 días de eflornitina intravenosa es demasiado costoso para los países endémicos, lo que explica que el fármaco siga siendo poco utilizado. El acortamiento de la duración del tratamiento haría que el medicamento fuese más asequible. Describimos aquí los resultados de un ensayo aleatorizado controlado destinado a determinar si la administración intravenosa de eflornitina (100 mg/kg cada 6 horas) durante 7 días era tan eficaz como el régimen estándar de 14 días en el tratamiento de la fase avanzada de la enfermedad del sueõo por Trypanosoma brucei gambiense. Un total de 321 pacientes fueron asignados aleatoriamente en 4 centros participantes del Congo, Côte d’Ivoire, la República Democrática del Congo y Uganda a una de esas dos pautas de tratamiento, y sometidos luego a seguimiento durante 2 aõos. En total se contabilizaron 274 casos nuevos de tripanosomiasis, mientras que 47 casos correspondían a recidivas de pacientes que habían recibido anteriormente un tratamiento diferente de la eflornitina. Seis pacientes murieron durante el tratamiento: 3/274 (1,1%) entre los casos nuevos, frente a 3/47 (6,4%) entre las recaídas (P = 0,04). Uno de los pacientes fallecidos seguía el régimen de 7 días, mientras que los otros 5 habían comenzado la pauta de 14 días (P = 0,2). La respuesta a la eflornitina fue en Uganda notablemente distinta de la observada en otros países. Entre los casos nuevos correspondientes a ese país, la probabilidad de curación a los 2 años fue del 73% con el régimen de 14 días, frente al 62% con el régimen de 7 días (cociente de riesgo instantáneo (CR) para el fracaso terapéutico, 7 días frente a 14 días: 1,45, intervalo de confianza del 95% (IC95%): 0,7-3,1, P = 0,3). Entre los casos nuevos del conjunto del Congo, Côte d’Ivoire y la República Democrática del Congo, la probabilidad de curación a los 2 años fue del 97% con el régimen de 14 días, frente a 86,5% con el régimen de 7 días (CR para el fracaso terapéutico, 7 días frente a 14 días: 6,72, IC95%: 1,5-31,0, P = 0,003). Entre las recaídas detectadas en los 4 países, la probabilidad de curación a los 2 años fue del 94% con 7 días y del 100% con 14 días de tratamiento. Los modelos de riesgo instantáneo proporcional de Cox mostraron la asociación de varios factores a un riesgo mayor de fracaso terapéutico: un aspirado de ganglios linfáticos positivo (CR 4,1, IC95%: 1,8-9,4), un recuento de leucocitos en líquido cefalorraquídeo (LCR) > 100/mm³ (CR 3,5, IC95%: 1,1-10,9), el hecho de haber recibido tratamiento en Uganda (CR 2,9; IC95%: 1,4-5,9), y la presencia de tripanosomas en el LCR (CR 1,9; IC95%: 0,9-4,1). La existencia de estupor en el momento del ingreso se asoció a un menor riesgo de fracaso terapéutico (CR 0,18; IC95%: 0,02-1,4), al igual que el aumento de la edad (CR 0,977; IC95%: 0,95-1,0, por cada año adicional). El régimen de 7 días de eflornitina es un tratamiento eficaz de las recidivas de la tripanosomiasis gambiense. Sin embargo, ante los casos nuevos, una pauta de 7 días es inferior al régimen estándar de 14 días y no debe recomendarse. En Uganda, los dos regímenes fueron insatisfactorios en los casos nuevos. Es necesario emprender investigaciones adicionales para averiguar por qué el riesgo de fracaso terapéutico es mayor en Uganda y en los pacientes con un aspirado de ganglios linfáticos positivo. El mayor riesgo de fracaso observado en los pacientes más jóvenes refleja probablemente los cambios asociados a la edad de la farmacocinética de la eflornitina. A los niños y los adolescentes tratados con eflornitina se les debería administrar una dosis mayor que a los adultos; sobre la base de observaciones empíricas, recomendamos que se les administren al menos 500 mg * kg-1 * día-1.
L’éflornithine est le seul traitement efficace chez les patients atteints de maladie du sommeil due à T. b. gambiense qui rechutent après un traitement par le mélarsoprol. Pour les nouveaux cas, l’éflornithine est aussi efficace que le mélarsoprol tout en étant beaucoup moins toxique. Toutefois, la posologie actuelle, qui prévoit l’administration d’éflornithine par voie intraveineuse pendant 14 jours, est trop coûteuse pour les pays d’endémie et ce médicament reste peu utilisé. En raccourcissant la durée du traitement, il serait possible de le rendre plus accessible. Nous décrivons ici les résultats d’un essai contrôlé randomisé visant à déterminer si un traitement de 7 jours par l’éflornithine intraveineuse (100 mg/kg toutes les 6 heures) est aussi efficace que la posologie standard de 14 jours contre les stades tardifs de la maladie du sommeil due à T. b. gambiense. Au total, 321 malades ont été choisis par tirage au sort pour recevoir l’un ou l’autre traitement dans quatre centres participants au Congo, en Côte d’Ivoire, en Ouganda et en République démocratique du Congo, et ont été suivis pendant deux ans. Parmi ces cas, 274 étaient des nouveaux cas de trypanosomiase et 47 étaient des malades ayant rechuté après avoir reçu un traitement autre que l’éflornithine. Sixmalades sont décédés pendant le traitement : 3 sur 274 (1,1 %) parmi les nouveaux cas et 3 sur 47 (6,4 %) chez les malades ayant rechuté(p = 0,04). L’un d’eux était soumis au traitement de 7 jours et les cinq autres au traitement de 14 jours (p = 0,2). On a observé une différence marquée de la réponse à l’éflornithine entre l’Ouganda et les autres pays. Parmi les nouveaux cas vus en Ouganda, la probabilité de guérison à 2 ans é tait de 73% pour le traitement de 14 jours contre 62% pour le traitement de 7 jours (rapport de risque (RR) pour l’échec du traitement, 7 jours contre 14 jours = 1,45 ; intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,7-3,1 ; p = 0,3). Parmi l’ensemble des nouveaux cas vus en Côte d’Ivoire, au Congo et en République démocratique du Congo, la probabilité de guérison à 2 ans était de 97% pour le traitement de 14 jours contre 86,5% pour le traitement de 7 jours (RR pour l’échec du traitement, 7 jours contre 14 jours = 6,72 ; IC 95%: 1,5-31,0 ; p = 0,003). Parmi les cas de rechute vus dans les quatre pays, la probabilité de guérison à 2 ans était de 94% pour le traitement de 7 jours et de 100% pour le traitement de 14 jours. Les modèles de risques proportionnels de Cox ont indiqué que plusieurs facteurs étaient associés à un risque plus élevé d’échec du traitement : ponction de suc ganglionnaire positive (RR = 4,1 ; IC 95%: 1,8-9,4), leucorachie > 100/mm³ (RR = 3,5 ; IC 95%: 1,1-10,9), malade traité en Ouganda (RR = 2,9 ; IC 95%: 1,4-5,9) et présence de trypanosomes dans le liquide céphalo-rachidien (RR = 1,9 ; IC 95%: 0,9-4,1). Un état stuporeux à l’admission é tait associé à un risque plus faible d’échec du traitement (RR = 0,18 ; IC 95%: 0,02-1,4), de même que l’âge (RR = 0,977 ; IC 95%:0,95-1,0, pour chaque anné e supplémentaire). Le traitement de 7 jours par l’éflornithine est efficace contre les rechutes de trypanosomiase à T. b.gambiense. Cependant, pour les nouveaux cas, le traitement de 7 jours est moins efficace que la posologie standard de 14 jours et ne peut être recommandé. En Ouganda, le traitement par l’éflornithine, quelle que soit sa durée, n’est pas satisfaisant pour les nouveaux cas. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre la raison pour laquelle on observe un plus grand risque d’échec en Ouganda et chez les malades ayant une ponction ganglionnaire positive. Le risque plus élevé d’échec du traitement chez les malades jeunes est probablement la conséquence de différences de pharmacocinétique de l’éflornithine liées à l’âge. Les enfants et adolescents traités par l’éflornithine devront recevoir des doses plus élevées que les adultes, et nous recommandons de façon empirique des doses quotidiennes d’au moins 500 mg/kg.