ABSTRACT Inflammatory bowel diseases (IBD) currently impose an immense social and economic burden on society in terms of both direct and indirect healthcare costs. Their incurable and progressive nature results in an unavoidable lifetime expense. The introduction of infliximab more than two decades ago had revolutionized IBD treatment. Nowadays, while biologic drugs comprise various vital therapeutic options for patients, they can be associated to significant costs to healthcare systems. The most crucial benefit of biosimilars is that they bring more significant cost reduction and increase access to advanced therapies. They also allow the treatment of newly diagnosed patients and dose optimization for those who need it. There is an inverse relationship between price and demand for treatment with biologics. For a more significant reduction in cost to be possible, greater use of biosimilars is necessary. For this to occur, it is imperative not only to use biosimilars in naïve patients but also to switch to biosimilars in those patients who have started therapy with reference biologics. At present, randomized and observational studies have demonstrated effectiveness and safety results in recommending a single switch between a reference product and a biosimilar, and vice versa. The purpose of this manuscript is to review the literature and discuss whether scientific evidence is enough to support multiple switches of biologics and biosimilars in IBD patients. (IBD expense Nowadays systems therapies possible necessary occur present biosimilar versa

RESUMO CONTEXTO: Os biológicos revolucionaram o tratamento da doença inflamatória intestinal (DII). Ademais, esses medicamentos influenciaram os custos relacionados ao tratamento. Tal aumento significativo nos gastos com o tratamento motivou desenvolvimento dos biossimilares. OBJETIVO: Esta revisão sistemática e metanálise objetivou avaliar a taxa de descontinuação de medicamentos na população com DII que foi submetida à troca do biológico originador para um biossimilar, em estudos observacionais que abordaram possíveis razões para a descontinuação do tratamento. MÉTODOS: Tendo como base de dados Medline (via PubMed), EMBASE, Cochrane Library e resumos de congressos médicos, foram rastreados artigos com relatos de troca de um biológico originador por um biossimilar, com acompanhamento pós-troca de no mínimo 6 meses ou três infusões. Todas as informações disponíveis sobre as taxas de descontinuação foram avaliadas. RESULTADOS: Foram incluídos no total 30 estudos observacionais, envolvendo 3.594 pacientes com DII. Vinte e seis estudos relataram uma mudança do infliximabe para CT-P13, dois estudos envolveram uma mudança para o SB2, e as informações sobre a troca não estavam disponíveis em dois estudos. As taxas de descontinuação foram de 8%, 14% e 21% aos 6, 12 e 24 meses, respectivamente. Os principais motivos para a descontinuação do medicamento e seus respectivos riscos foram: agravamento da doença (2%), remissão (4%), perda de adesão (4%), eventos adversos (5%) e perda de resposta (7%). A qualidade da evidência variou de baixa a muito baixa, dependendo do resultado analisado. Os sintomas subjetivos que levaram à descontinuação do medicamento foram relatados com pouca frequência, e o efeito nocebo foi claramente avaliado em apenas um dos artigos incluídos. CONCLUSÃO: As taxas de descontinuação após a mudança para um biossimilar em pacientes com DII aumentam com o tempo. No entanto, não foi possível confirmar o efeito nocebo como motivo da descontinuação. Portanto, ainda são necessários estudos em longo prazo avaliando o uso de biossimilares para monitorar eventos adversos e potenciais efeitos nocebo na vigilância pós-comercialização.

ABSTRACT BACKGROUND: Biologics have revolutionized the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). However, these drugs had a significant influence on treatment-related costs, which resulted in the development of biosimilars. OBJECTIVE: This systematic review and meta-analysis aimed to evaluate the drug discontinuation rate in the IBD population who switched from originator to biosimilars in real-world switching studies and address potential nocebo effects as reasons for drug discontinuation. METHODS: Medline (via PubMed), EMBASE, Cochrane Library, and abstract databases of selected congresses were screened for reports of monoclonal antibody (mAb) switching with a minimum post-switch follow-up of >6 months or three infusions. All available information on discontinuation rates was assessed. RESULTS: A total of 30 observational studies were included, involving 3,594 patients with IBD. Twenty-six studies reported a switch from infliximab to CT-P13, two studies involved a switch to SB2, and switching information was not available in two studies. The discontinuation rates were 8%, 14%, and 21% at 6, 12, and 24 months, respectively. The main reasons for drug discontinuation and their respective risks were: disease worsening (2%), remission (4%), loss of adherence (4%), adverse events (5%), and loss of response (7%). The quality of the evidence ranged from low to very low depending on the outcome analyzed. Subjective symptoms leading to drug discontinuation were infrequently reported, and the nocebo effect was clearly assessed in just one of the included papers. CONCLUSION: Discontinuation rates following a switch to a biosimilar in patients with IBD increase over time. However, it was not possible to confirm the nocebo effect as a reason for discontinuation. Therefore, long-term studies evaluating the use of biosimilars to monitor adverse events and potential nocebo effects in post-marketing surveillance are still needed.

The Guidelines Project, an initiative of the Brazilian Medical Association, aims to combine information from the medical field in order to standardize producers to assist the reasoning and decision-making of doctors. The information provided through this project must be assessed and criticized by the physician responsible for the conduct that will be adopted, depending on the conditions and the clinical status of each patient.

RESUMO O objetivo deste trabalho foi avaliar os consensos de sociedades de especialistas e guidelines publicados sobre o manejo da retocolite ulcerativa, e confrontar com a experiência dos autores, a fim de padronizar condutas que auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. Foi realizada busca na literatura científica, mais precisamente nas bases de dados eletrônicos: Medline/Pubmed, SciELO, EMBASE e Cochrane, tendo sido utilizado os descritores: ulcerative colitis, acute colitis, clinical treatment, surgery e randomized trial. Pode-se concluir que os objetivos da terapia na retocolite ulcerativa são: remissão clínica e endoscópica, a remissão profunda sustentada sem corticosteróides, evitar hospitalizações e cirurgias, e melhora na qualidade de vida. As indicações cirúrgicas ficam reservadas para casos selecionados que variam de intratabilidade clínica, complicações (Colite aguda grave refratária, megacólon tóxico, perfuração e hemorragia) e malignização. As informações contidas neste artigo de revisão devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico especialista, responsável pela conduta a ser seguida, frente à sua realidade e ao estado clínico de cada paciente. O grau de recomendação e força de evidência foram baseados usando o GRADE system (The Grades of Recomendation, Assessment, Development, and Evaluation), descrito abaixo: A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência. B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência. C: Relatos de casos (estudos não controlados). D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.

The objective of this study was to evaluate the consensus of expert societies and published guidelines on the management of ulcerative colitis, and to compare with the experience of the authors, in order to standardize procedures that would help the reasoning and decision- making process of the physician. A search was performed in scientific literature, specifically in electronic databases: Medline/Pubmed, SciELO, EMBASE and Cochrane, and the following descriptors were used: ulcerative colitis, acute colitis, clinical treatment, surgery and ran- domized trial. It can be concluded that the goals of therapy in ulcerative colitis are clinical and endoscopic remission, deep, sustained remission without corticosteroids, prevention of hospitalizations and surgeries, and improved quality of life. The surgical indications are reserved for selected cases, ranging from medical intractability, complications (severe refractory acute colitis, toxic megacolon, perforation and hemorrhage) and malignancy. Information in this review article must be submitted to evaluation and criticism of the spe- cialist responsible for the conduct to be followed, in the face of his/her reality and the clinical status of each patient. The degree of recommendation and strength of evidence were based using the GRADE sys- tem (The Grades of Recommendation, Assessment, Development, and Evaluation) described below: 1. A: Experimental or observational studies of higher consistency. 2. B: Experimental or observational studies of lower consistency. 3. C: Case reports (non-controlled studies). 4. D: Opinion without critical evaluation, based on consensus, physiological studies or animal models.

INTRODUÇÃO: Atualmente há uso crescente dos agentes biológicos no manejo da doença de Crohn (DC). Há escassez de dados referentes ao perfil epidemiológico dos usuários de infliximabe (IFX) e adalimumabe (ADA) para DC no Brasil. OBJETIVO: Identificar as características epidemiológicas dos pacientes com DC submetidos à terapia biológica. MÉTODO: Estudo retrospectivo, multicêntrico, com portadores de DC que utilizaram terapia biológica. Variáveis analisadas: gênero, idade ao início do tratamento, classificação de Montreal, doença perianal concomitante e tabagismo. RESULTADOS: Foram incluídos 175 pacientes, sem exposição prévia a biológicos, sendo 93 (53%) homens. A média de idade no início do tratamento biológico foi de 35,5 (2-79) anos. O tempo médio de doença ao início do tratamento foi de 46,9 (0-480) meses. Do total da amostra, 117 (66,9%) utilizaram IFX e 58 (33,1%) ADA. Classificação de Montreal: idade ao diagnóstico ― A1 (n=21; 12%), A2 (n=102; 58,3%) e A3 (n=52; 29,7%). Localização da DC ― L1 (n=42; 24%), L2 (n=51; 29,1%), L3 (n=81; 46,3%) e L4 (n=1; 0,6%). Forma de apresentação ― B1 (n=59; 33,7%), B2 (n=46; 26,3%) e B3 (n=70; 40%). Doença perianal foi encontrada em 89 (50,9%) dos pacientes. CONCLUSÕES: Os dados epidemiológicos dos pacientes foram compatíveis com os da literatura internacional. Houve uma alta prevalência de pacientes com a forma fistulizante da DC.

INTRODUCTION: There is currently an increasing use of biological agents in the management of Crohn's disease (CD). There is lack of data regarding the epidemiological profile of patients on infliximab (IFX) and adalimumab (ADA) for CD in Brazil. OBJECTIVE: To identify the epidemiological characteristics of patients with CD who underwent biological therapy. METHOD: Retrospective multicenter study, with CD patients on biological therapy. Analyzed variables: gender, age at treatment initiation, Montreal classification, concomitant perianal disease and smoking status. RESULTS: 175 patients without previous exposure to biological agents were included, 93 (53%) were male. The mean age at treatment initiation was 35.5 (2-79) years old an the mean disease duration was 46.9 (0-480) months. Overall, 117 (66.9%) patients used IFX and 58 (33.1%), ADA. Montreal classification: age at diagnosis ― A1 (n=21; 12%), A2 (n=102; 58.3%), and A3 (n=52; 29.7%). CD location ― L1 (n=42; 24%), L2 (n=51; 29.1%), L3 (n=81; 46.3%), and L4 (n=1, 0.6%). Phenotype ―B1 (n=59; 33.7%), B2 (n=46; 26.3%), and B3 (n=70; 40%). Perianal disease was found in 89 (50.9%) patients. CONCLUSIONS: The epidemiological profile of patients was similar to the literature. There was a high prevalence of patients with fistulizing CD.

OBJETIVO: A doença hemorroidária(DH) é prevalente em cerca de 5% da população brasileira. Os casos mais avançados da DH são tratados com ressecção dos mamilos prolapsados (hemorroidectomia) e fechamento(técnica de Ferguson) ou não da ferida operatória(Miligan Morgan). No entanto, a dor no pós-operatório e o longo período de recuperação dos pacientes submetidos a hemorroidectomia convencional são os principais inconvenientes das técnicas. O método da hemorroidopexia ou procedimento para prolapso e hemorróidas(PPH) vem sendo realizado desde 1998, e tem como principal vantagem a resolução da DH com menos dor e recuperação mais rápida do paciente. Nosso objetivo é apresentar uma modificação técnica no posicionamento do paciente com DH que será submetido ao PPH. MÉTODOS E PACIENTES: Desde Janeiro de 2008 foram operados 5 pacientes no Hospital UNIMAR, Marília, São Paulo. Todos eram portadores de doença hemorroidária avançada - Grau III e IV. Os procedimentos foram realizados com bloqueio raqui-medular em sela com sufentanil associado à bupivacaína. Os pacientes foram posicionados em decúbito ventral com coxim de cerca de 20 cm de altura colocada na altura da espinha ilíaca ântero-superior. Foram usadas fitas adesivas para afastar lateralmente a região glútea. O cirurgião ficou posicionado no centro, no vão entre os membros inferiores do paciente. O primeiro auxiliar posicionando à direita e a instrumentadora à esquerda. O canal anal foi dilatado manualmente e fixado o dilatador do PPH. Em todos os pacientes a linha pectínea foi facilmente identificada, e obteve-se a exposição de 3 a 4 cm do reto acima da linha pectínea. A bolsa foi realizada com fio de polipropileno (Prolene ® 0 com agulha de 1,5 cm) sem a necessidade de utilização do afastador de 2 canas. Os pontos compreenderam a mucosa retal tomando-se cuidado em não incluir a camada muscular do reto. Após o disparo e retirada do aparelho, identificou-se com facilidade a linha de grampos sem a necessidade de colocar qualquer tipo de afastador auxiliar. Em nenhum dos casos foi necessário hemostasia adicional, com pontos aplicados sobre a linha de grampos. CONCLUSÕES: Pudemos observar que com esse posicionamento a exposição do canal anal fica mais fácil, sem a necessidade de utilizar qualquer tipo de afastador (tipo 2 canas) quando da confecção da sutura em bolsa. Além disso, com o decúbito ventral, o cirurgião opera em pé e a equipe cirúrgica tem maior mobilidade, o que não acontece quando o paciente está posicionado em litotomia. Ademais, o posicionamento do cirurgião de frente para a região anal facilita a confecção da bolsa, a atadura do nó, o disparo do aparelho e a revisão da linha de grampos.

Our aim is to present a modification in patient placement on surgical table for the treatment of prolapsed hemorrhoids by using PPH technique. We propose a modified jackknife position for PPH procedure where the surgeon stays between patient's legs. The modified jackknife position may provide better surgical field with better view of the dentate line which facilitates pursestring confection. In Brazil, the majority of the surgeons prefer lithotomic position for PPH technique based on Longo's first reports. In our opinion, modified jackknife position provides both better surgical field for pursestring placement and better view of the staple line after PPH firing.

OBJETIVO: A primeira opção para o tratamento da retocolite ulcerativa inespecífica (RCU) se resume em: salicilatos (mesalazina e sulfassalazina) nos casos leves, e corticóides nos casos mais graves. Recentemente, em novembro de 2006, o Ministério da Saúde aprovou o infliximabe (REMICADE ® - Mantecorp - Brasil), anticorpo monoclonal murino contra o fator de necrose tumoral / TNF, para o tratamento da RCU (Escore de Mayo acima de 7). Entretanto, a droga somente tem sido usada como última opção naqueles pacientes refratários ao tratamento convencional ou que sejam corticodependentes. O objetivo desse estudo foi relatar o uso do infliximabe como primeira opção para o tratamento de dois pacientes portadores de RCU tratados no Hospital UNIMAR e no ambulatório de Doenças Inflamatórias Intestinais da FME-UNIMAR. MÉTODOS E RESULTADOS: Paciente 1: AZF, 52 anos, sexo feminino, foi diagnosticada primeiramente com o RCU baseado na história e no exame clínico; Colonoscopia compatível com pancolite e biópsia positiva para RCU (microabscesso de cripta). O escore de Mayo era 10 (escala: 0 a 12 / 0 = assintomática 12 colite grave). Recebeu infusão intravenosa de infliximabe (5mg / Kg de peso) nas semanas 0, 2, 6 e 14 (indução). Posteriormente, foi introduzido mesalazina 4,5 g/dia como terapia de manutenção. Observou-se resposta clínica significativa baseada no escore de Mayo analisado após as doses de indução (escore de 10 para 7 - redução de 7 pontos) Atualmente, a paciente está assintomática. Paciente 2: MLA, 45 anos, sexo feminino, com queixa de diarréia muco-sanguinolenta; colonoscopia compatível com colite de cólon esquerdo; biópsia positiva; escore de Mayo de 9 pontos. A paciente recebeu infliximabe EV (5mg/Kg de peso) nas semanas 0, 2, 6 e 14. Após a indução foi introduzido a mesalazina 4.2 g/dia. Atualmente, a paciente está assintomática com escore de Mayo de 2 pontos. CONCLUSÕES: Após extensa revisão bibliográfica, acreditamos que esse seja o primeiro relato em língua Portuguesa do uso de um agente biológico como primeira opção no tratamento da RCU. No entanto, mesmo com o sucesso obtido, esse relato inicial deve ser analisado com cautela. A pergunta se o uso do infliximabe seria a melhor opção na terapia inicial das formas graves da RCU, ainda precisa ser respondida por meio de estudos randomizados e controlados.

The first option for the treatment of UC is both: salicylates or corticoids. Recently, in late November of 2006, the Brazilian Ministry of Health has approved infliximab (Remicade ©, Mantecorp, Brazil) to treat ulcerative colitis. We report the use of infliximab as a first option for the treatment of two patients with severe ulcerative colitis. CASE REPORT: Patient 1: AZF, 52 years-old, female, was first diagnosed with UC after history and clinical examination; colonoscopy showed pancolitis with positive biopsy (crypt microabscess). Her Mayo score was 10 (range: 0 to 12 / asymptomatic to severe colitis). She received intra venous infusion of infliximab at a dose of 5mg/Kg of body weigh at week 0, 2, 6 and 14. Then, patient was given mesalazine 4.5 g / day for maintenance therapy. Clinical response was defined as a decreased from baseline in the total Mayo score of at least 3 points. At present, patient is asymptomatic with Mayo score of 3 one moth after the last dose of infliximab. Patient 2: MLA, 45 years-old, female was first diagnosed with bloody diarrhea; colonoscopy showed left colitis and the biopsy was positive for ulcerative colitis. Her Mayo score was 9. She was offered and accepted the step down treatment. She was given infliximab 5mg/Kg of body weight at week 0, 2, 6 and 14. After initial treatment with infliximab, she received mesalazine 4.2 g / day. At present, she is asymptomatic with Mayo score of 2 eighteen days after the last dose of infliximab. At our knowledge, this is the first Brazilian report of the use of infliximab as fist-line therapy in ulcerative colitis. Few days after the begging of the infusion, an impressive clinical and colonoscopy improvement was seen in these two patients. Recently, it has been reported the use of infliximab as first-line therapy in pediatric Crohn disease. Infliximab could be a good option in cases of moderate and severe UC to avoid the side effects of the use of high doses of corticoids in patients with moderate and severe UC. However, the question if step-down therapy in ulcerative colitis is better then conventional therapy with salicylates and corticoids needs to be answered by randomized trials.