Resumo Polineuropatia amiloidótica familiar associada a transtirretina (ATTRv-PN) é uma polineuropatia sensitivo-motora e autonômica hereditária autossômica dominante com mais de 130 variantes patogênicas já identificadas no gene TTR. A ATTRv-PN é uma condição genética debilitante, progressiva e que ameaça a vida, levando à morte em ~ 10 anos se não for tratada. Nas últimas décadas, a ATTRv-PN se tornou uma neuropatia tratável. Além do transplante de fígado, iniciado em 1990, temos agora 3 medicamentos modificadores de doença aprovados em muitos países, incluindo o Brasil, e muitas outras medicações estão em desenvolvimento. O primeiro consenso brasileiro em ATTRv-PN foi realizado em Fortaleza em junho de 2017. Devido aos novos avanços nesta área nos últimos 5 anos, o Departamento Científico de Neuropatias Periféricas da Academia Brasileira de Neurologia organizou uma segunda edição do consenso. Cada panelista ficou responsável por rever a literatura e atualizar uma parte do manuscrito. Finalmente, os 18 panelistas se reuniram virtualmente após revisão da primeira versão, discutiram cada parte do artigo e chegaram a um consenso sobre a versão final do manuscrito. ATTRvPN ATTRv PN (ATTRv-PN sensitivomotora sensitivo motora 13 TTR debilitante vida 1 tratada décadas tratável fígado 1990 países Brasil desenvolvimento 2017 manuscrito Finalmente 199 201 19 20 2

Abstract Hereditary transthyretin amyloidosis with peripheral neuropathy (ATTRv-PN) is an autosomal dominant inherited sensorimotor and autonomic polyneuropathy with over 130 pathogenic variants identified in the TTR gene. Hereditary transthyretin amyloidosis with peripheral neuropathy is a disabling, progressive and life-threatening genetic condition that leads to death in ~ 10 years if untreated. The prospects for ATTRv-PN have changed in the last decades, as it has become a treatable neuropathy. In addition to liver transplantation, initiated in 1990, there are now at least 3 drugs approved in many countries, including Brazil, and many more are being developed. The first Brazilian consensus on ATTRv-PN was held in the city of Fortaleza, Brazil, in June 2017. Given the new advances in the area over the last 5 years, the Peripheral Neuropathy Scientific Department of the Brazilian Academy of Neurology organized a second edition of the consensus. Each panelist was responsible for reviewing the literature and updating a section of the previous paper. Thereafter, the 18 panelists got together virtually after careful review of the draft, discussed each section of the text, and reached a consensus for the final version of the manuscript. ATTRvPN ATTRv PN (ATTRv-PN 13 gene disabling lifethreatening life threatening 1 untreated decades transplantation 1990 countries Brazil developed Fortaleza 2017 paper Thereafter draft text manuscript 199 201 19 20 2

RESUMO Amiloidose ligada à transtirretina (ATTR) é caracterizada por depósito de transtirretina que forma fibrilas amiloides, que são depositadas extracelularmente dentro de tecidos e órgãos. As manifestações clínicas de polineuropatia amiloidótica familiar (ATTR-PAF) variam de acordo com a mutação, idade de início e localização geográfica. Este estudo tem como objetivo descrever as características dos pacientes com ATTR no Brasil, com base nos dados coletados no THAOS. Métodos: THAOS é um registro internacional longitudinal observacional desenhado para caracterizar ATTR. As medidas de desfecho incluíram dados demográficos (idade do início dos sintomas, gênero, tempo do início dos sintomas até diagnóstico, histórico familiar), genotipagem e características clínicas (presença de depósito amiloide, frequências de diagnósticos errôneos, sintomatologia presente). Esta analise foi conduzida com dados de pacientes brasileiros registrados no THAOS de Novembro 2008 a Janeiro de 2016. Resultado: Cento e sessenta pacientes (52,5% homens) foram incluídos na análise. Na maioria dos casos (90,6%) observou-se história familiar positiva de ATTR-FAP A idade média de inicio dos sintomas foi 32,5 anos. A mutação Val30Met foi encontrada em 91,9%. Erros diagnósticos foram observados em 26,6% dos casos sintomáticos. Aproximadamente um terço dos pacientes diagnosticados erroneamente tiveram atraso de mais de um ano para receber um diagnostico correto. No momento do diagnóstico 79,7% dos pacientes possuíam sintomas motores, 87,5% sintomas sensitivos e 93,8% sintomas autonômicos. Conclusão: No brasil a ATTR-FAP tem início precoce, historia familiar fortemente positiva e em sua maioria são portadores da mutação Val30Met. Erros diagnósticos são comuns e a apresentação mais comum é polineuropatia sensitivo-motora com disautonomia.

ABSTRACT Transthyretin amyloidosis (ATTR) is characterized by the deposit of mutant or wild-type transthyretin that forms amyloid fibrils, which are extracellularly deposited within tissues and organs. Clinical manifestations of familial amyloid polyneuropathy vary according to the mutation, age at onset and geographical location. This study aimed to describe baseline disease characteristics of Brazilian patients with transthyretin familial amyloid polyneuropathy (ATTR-FAP) enrolled in the Transthyretin Amyloidosis Outcome Survey (THAOS). Methods: The THAOS is an international, noninterventional, longitudinal, observational, web-based registry designed to characterize ATTR. The outcome measures included demographics (age at symptom onset, gender, time from onset of symptoms to diagnosis, family history), genotype, and clinical characteristics (presence of amyloid deposit, frequency of misdiagnosis, presenting symptomatology). The analysis was conducted in a dataset from Brazilian patients (from November 2008 to January 2016). Results: One hundred and sixty participants (52.5% male) were included in the analysis. The majority of participants (90.6%) reported a positive family history of ATTR-FAP Median age at symptom onset was 32.5 years. Val30Met mutation was found in 91.9%. Misdiagnosis was observed in 26.6% of symptomatic patients. Over one-third (35.3%) of the misdiagnosed patients experienced a delay of more than one year before receiving a correct diagnosis. At presentation, 79.7% of the patients had motor, 87.5% sensory and 93.8% autonomic symptoms. Conclusion: ATTR-FAP in Brazil starts early, has a strong family history and the majority has Val30Met mutation. Misdiagnosis is common and the most common presentation is of a sensorimotor and autonomic neuropathy.

RESUMO Polineuropatia amiloidótica familiar é uma polineuropatia sensitivo-motora e autonômica de herança autossômica dominante, que caso não seja tratada leva a morte em aproximadamente 10 anos. O transplante de fígado e o tafamidis são os únicos tratamentos disponíveis no Brasil. Essa revisão consiste em um consenso do Departamento Científico de Neuropatias Periféricas da Academia Brasileira de Neurologia. O primeiro e último autores produziram um texto resumindo os principais aspectos sobre o tema e enviaram para os outros 10 especialistas por email. A literatura relevante sobre o assunto foi revisada por cada participante e utilizada para revisão individual do texto. Foi esperado que cada participante revisasse o texto e enviasse suas sugestões por e-mail. Finalmente, os 12 panelistas se encontraram na cidade de Fortaleza para discutir os pontos controversos e chegar a um consenso sobre texto final.

ABSTRACT Transthyretin familial amyloid polyneuropathy is an autosomal dominant inherited sensorimotor and autonomic polyneuropathy, which if untreated, leads to death in approximately 10 years. In Brazil, liver transplant and tafamidis are the only disease-modifying treatments available. This review consists of a consensus for the diagnosis, management and treatment for transthyretin familial amyloid polyneuropathy from the Peripheral Neuropathy Scientific Department of the Brazilian Academy of Neurology. The first and last authors produced a draft summarizing the main views on the subject and emailed the text to 10 other specialists. Relevant literature on this subject was reviewed by each participant and used for the individual review of the whole text. Each participant was expected to review the text and send a feedback review by e-mail. Thereafter, the 12 panelists got together at the city of Fortaleza, discussed the controversial points, and reached a consensus for the final text.

O transtorno conversivo é definido pelo Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais - Quarta Edição (DSM-IV) por sintomas que afetam a função sensorial ou motora voluntária, assemelhando-se a uma condição neurológica, mas que, após investigação, não podem ser explicados por essa condição, e sim por fatores psicológicos. Em raras ocasiões, o exame neurológico e os exames complementares não são suficientes para estabelecer o diagnóstico do transtorno conversivo. Este artigo descreve um caso para o qual a aplicação de uma técnica de sugestão (torpedeamento) confirmou o diagnóstico de cegueira conversiva e também se mostrou eficaz no tratamento. A sugestão, aliada a psicoterapia e psicofarmacologia, pode ser uma ferramenta valiosa no tratamento desses pacientes.

Conversion disorder is defined by Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fourth Edition (DSM-IV) as symptoms affecting voluntary motor or sensory function, resembling a neurological condition, and, after investigation, cannot be explained by this condition, but by psychological factors. On rare occasions, neurological examination and laboratory tests are not sufficient to establish the diagnosis of conversion disorder. This article describes a case for which the use of a technique of suggestion (torpedoing) confirmed the diagnosis of conversion blindness and also proved to be effective for its treatment. Suggestion, combined with psychotherapy and psychopharmacology, can be a valuable tool in the treatment of these patients.

OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi avaliar a confiabilidade da análise visual qualitativa dos achados de imagem de ressonância magnética (RM) em recém-nascidos prematuros extremos. MATERIAIS E MÉTODOS: Uma coorte de 45 recém-nascidos de idade gestacional de 30 semanas ou menos foram inseridos neste estudo. Dois neurorradiologistas, cegos quanto aos dados clínicos, avaliaram de forma independente as RMs de crânio em relação aos seguintes achados: presença de hipersinal difuso e excessivo (DEHSI), dilatação dos ventrículos laterais, hemorragia intracraniana, áreas de sinal anormal em núcleos da base e córtex, áreas de aspecto cístico, deformidades ventriculares, dilatação do espaço subaracnóideo, leucoencefalomalácia precoce e anormalidades corticais. RESULTADOS: Quarenta e um pacientes (91,1%) apresentaram exame de RM anormal. Os achados mais comuns foram DEHSI (75,6%) e dilatação dos ventrículos (42,2%). A concordância interobservadores entre os dois experientes neurorradiologistas foi alta (κ > 0,60) para a maioria das alterações detectadas pela RM. O valor de kappa foi moderado (κ = 0,52) para alargamento do espaço subaracnoide e fraco (κ = 0,39) para DEHSI na substância branca. CONCLUSÃO: A avaliação qualitativa da maioria dos achados de imagem por RM de neonatos prematuros extremos foi considerada confiável, entretanto, a presença de DEHSI na substância branca demonstrou um grau de confiabilidade menor

OBJECTIVE: The present study was aimed at evaluating the reliability of the qualitative visual assessment of brain abnormalities using conventional brain MRI in extremely preterm infants. MATERIALS AND METHODS: A cohort of 45 consecutive infants with gestational age of 30 weeks or less (median of 27 weeks, ranging from 25 to 30 weeks) was enrolled in this study. Two independent, experienced neuroradiologists blindly reviewed MRI studies of the infants' brain for diffuse and excessive high-signal intensity (DEHSI), dilated lateral ventricles, intracranial hemorrhage, areas of abnormal signal in the basal ganglia and cortex, cyst-like areas, ventricular deformities, enlargement of subarachnoid spaces, early leukoencephalomalacia, and cortical abnormalities. RESULTS: Forty-one patients (91.1%) presented abnormalities at MRI. The most common findings were DEHSI in the white matter (75.6%) and ventricular dilatation (42.2%). The interobserver agreement was high (κ > 0.60) for most of the abnormal MRI findings. The kappa statistic values were moderate for enlargement of the subarachnoid space (κ = 0.52) and was only low for DEHSI in the white matter (κ = 0.39). CONCLUSION: Conventional MRI seems to be a reliable method for evaluating the most common brain abnormalities in extremely premature infants; however, the presence of DEHSI in the white matter demonstrated to be is a less reliable finding