A regulamentação para produtos biológicos vem evoluindo rapidamente ao longo dos últimos anos, seja motivada por questões de qualidade com impacto na vida das pessoas, seja pelo advento de novas tecnologias. As mudanças nas regulamentações que ditam como um produto deve ser registrado, produzido e monitorado são constantes. A responsabilidade de reguladores e fabricantes na garantia da qualidade, segurança e eficácia das vacinas torna-se ainda mais crítica, uma vez que essas substâncias são utilizadas, em sua maioria, em crianças e em pacientes saudáveis. Diante desse cenário, fabricantes precisam criar estratégias para manter seus produtos e instalações adequadas e um sistema da qualidade atualizado e operante. Por outro lado, as agências reguladoras têm o papel de garantir que os produtos que estão em uso atendam aos critérios estabelecidos, sem comprometer o fornecimento de medicamentos para a população.

The regulation of biological products has evolved rapidly in recent years due to quality issues impacting people’s lives and the advent of new technologies, with constant changes in regulations that dictate how a product is registered, produced, and monitored. In the case of vaccines, the responsibility of regulators and manufacturers in guaranteeing quality, safety, and efficacy is even more critical, since vaccines are mostly used in children and healthy patients. In this scenario, manufacturers need to create strategies to keep their products and installations adequate and up-to-date with a fully operational quality system. Meanwhile, regulatory agencies have the role of guaranteeing that products meet the established criteria without compromising the supply of medicines to the population.

La regulación para productos biológicos ha evolucionado rápidamente a lo largo de los últimos años, sea motivada por cuestiones de calidad con impacto en la vida de las personas, o por el advenimiento de nuevas tecnologías. Los cambios en las regulaciones que dictan como un producto debe ser registrado, producido y monitoreado son constantes. La responsabilidad de reguladores y fabricantes en la garantía de la calidad, seguridad y eficacia de las vacunas se convierte en algo todavía más crítico, ya que estas sustancias se utilizan, en su mayoría, en niños y pacientes saludables. Ante este escenario, los fabricantes necesitan crear estrategias para mantener sus productos e instalaciones de forma adecuada, además de un sistema de calidad actualizado y operativo. Por otro lado, las agencias reguladoras tienen el papel de garantizar que los productos que están en uso atiendan a los criterios establecidos, sin comprometer el suministro de medicamentos para la población.

A regulamentação para produtos biológicos vem evoluindo rapidamente ao longo dos últimos anos, seja motivada por questões de qualidade com impacto na vida das pessoas, seja pelo advento de novas tecnologias. As mudanças nas regulamentações que ditam como um produto deve ser registrado, produzido e monitorado são constantes. A responsabilidade de reguladores e fabricantes na garantia da qualidade, segurança e eficácia das vacinas torna-se ainda mais crítica, uma vez que essas substâncias são utilizadas, em sua maioria, em crianças e em pacientes saudáveis. Diante desse cenário, fabricantes precisam criar estratégias para manter seus produtos e instalações adequadas e um sistema da qualidade atualizado e operante. Por outro lado, as agências reguladoras têm o papel de garantir que os produtos que estão em uso atendam aos critérios estabelecidos, sem comprometer o fornecimento de medicamentos para a população.

The regulation of biological products has evolved rapidly in recent years due to quality issues impacting people’s lives and the advent of new technologies, with constant changes in regulations that dictate how a product is registered, produced, and monitored. In the case of vaccines, the responsibility of regulators and manufacturers in guaranteeing quality, safety, and efficacy is even more critical, since vaccines are mostly used in children and healthy patients. In this scenario, manufacturers need to create strategies to keep their products and installations adequate and up-to-date with a fully operational quality system. Meanwhile, regulatory agencies have the role of guaranteeing that products meet the established criteria without compromising the supply of medicines to the population.

La regulación para productos biológicos ha evolucionado rápidamente a lo largo de los últimos años, sea motivada por cuestiones de calidad con impacto en la vida de las personas, o por el advenimiento de nuevas tecnologías. Los cambios en las regulaciones que dictan como un producto debe ser registrado, producido y monitoreado son constantes. La responsabilidad de reguladores y fabricantes en la garantía de la calidad, seguridad y eficacia de las vacunas se convierte en algo todavía más crítico, ya que estas sustancias se utilizan, en su mayoría, en niños y pacientes saludables. Ante este escenario, los fabricantes necesitan crear estrategias para mantener sus productos e instalaciones de forma adecuada, además de un sistema de calidad actualizado y operativo. Por otro lado, las agencias reguladoras tienen el papel de garantizar que los productos que están en uso atiendan a los criterios establecidos, sin comprometer el suministro de medicamentos para la población.

A erradicação da varíola foi a maior conquista da saúde pública mundial. E o binômio vacinas e imunizações continua a demonstrar alto desempenho na prevenção e no controle de outras doenças imunopreveníveis. As novas iniciativas globais em vacinação, como a GAVI, vêm possibilitando a introdução de novas vacinas e salvando vidas de milhares de crianças nos países mais pobres do mundo. O Programa Nacional de Imunizações (PNI) do Brasil também vem sendo fortalecido com a incorporação de novas vacinas no seu calendário de imunizações, como a vacina contra rotavírus, pneumococos conjugada, meningite meningocócica do sorogrupo C conjugada, além do H1N1 para as populações de maior risco. Com o descobrimento de novas vacinas de alto valor agregado, os grandes laboratórios multinacionais despertaram para este segmento farmacêutico e buscam a liderança da área, investindo maciçamente em inovação tecnológica, além de realizar fusões, aquisições e parcerias tecnológicas. O Brasil também vem se fortalecendo, tendo criado marcos reguladores e financiando projetos de inovação tecnológica e modernização da infraestrutura de produção.

The smallpox worldwide eradication was the major world public health achievement. The binomial vaccines and immunization continues to demonstrate very high performance in the prevention and control of other diseases preventable by vaccination. The new global initiatives on vaccination, such as GAVI, have made possible the introduction of new and important vaccines preventing million of children deaths in the poorest countries in the world. The National Immunization Program of Brazil is also being strengthened, with the introduction of several new vaccines into the basic calendar as rotavirus, pneumococcal and meningococcal conjugated and H1N1 in national campaign, covering the population at risk. With the discovery of high valued vaccines, the big pharmaceutical companies became interested in this area, investing heavily in technological innovation, making fusions, acquisitions and technological partnerships. Brazil has also established a new innovation policy, creating new laws as well as subsidizing projects in technological innovation and modernization of production infra-structure.

A erradicação da varíola foi a maior conquista da saúde pública mundial. E o binômio vacinas e imunizações continua a demonstrar alto desempenho na prevenção e no controle de outras doenças imunopreveníveis. As novas iniciativas globais em vacinação, como a GAVI, vêm possibilitando a introdução de novas vacinas e salvando vidas de milhares de crianças nos países mais pobres do mundo. O Programa Nacional de Imunizações (PNI) do Brasil também vem sendo fortalecido com a incorporação de novas vacinas no seu calendário de imunizações, como a vacina contra rotavírus, pneumococos conjugada, meningite meningocócica do sorogrupo C conjugada, além do H1N1 para as populações de maior risco. Com o descobrimento de novas vacinas de alto valor agregado, os grandes laboratórios multinacionais despertaram para este segmento farmacêutico e buscam a liderança da área, investindo maciçamente em inovação tecnológica, além de realizar fusões, aquisições e parcerias tecnológicas. O Brasil também vem se fortalecendo, tendo criado marcos reguladores e financiando projetos de inovação tecnológica e modernização da infraestrutura de produção.

The smallpox worldwide eradication was the major world public health achievement. The binomial vaccines and immunization continues to demonstrate very high performance in the prevention and control of other diseases preventable by vaccination. The new global initiatives on vaccination, such as GAVI, have made possible the introduction of new and important vaccines preventing million of children deaths in the poorest countries in the world. The National Immunization Program of Brazil is also being strengthened, with the introduction of several new vaccines into the basic calendar as rotavirus, pneumococcal and meningococcal conjugated and H1N1 in national campaign, covering the population at risk. With the discovery of high valued vaccines, the big pharmaceutical companies became interested in this area, investing heavily in technological innovation, making fusions, acquisitions and technological partnerships. Brazil has also established a new innovation policy, creating new laws as well as subsidizing projects in technological innovation and modernization of production infra-structure.

OBJETIVO: Comparar a reatogenicidade de três vacinas contra a febre amarela (FA) das sub-cepas WHO-17D e 17DD (diferentes lotes-semente), e placebo. MÉTODOS: Foram recrutados 1.087 adultos elegíveis para vacinação contra FA no Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Vacinas produzidas por Bio-Manguinhos, Fiocruz (Rio de Janeiro, RJ) foram administradas ("dia zero") seguindo procedimentos adaptados para alocação randômica em blocos e "cega" para o tipo de vacina. Eventos adversos pós-vacinação foram registrados em questionários e diários preenchidos pelos participantes. Enzimas hepáticas foram medidas nos dias 0, 4-20 e 30 do estudo. A viremia foi medida nos dias 4-20. A resposta imune foi verificada em testes sorológicos nos dias 0 e 30. RESULTADOS: Os participantes eram predominantemente homens jovens. A taxa de soroconversão foi superior a 98% no grupo soronegativo antes da vacinação. Comparado ao placebo, a diferença de risco de eventos adversos locais variou de 0,9% a 2,5%, e de 3,5% a 7,4% para eventos adversos sistêmicos nos grupos vacinados. A diferença de risco desses eventos com assistência médica e/ou falta ao trabalho variou de 2,0% a 4,5%. Viremia foi detectada em 3% a 6% dos vacinados até 10 dias após a vacinação. As variações nos níveis de enzimas hepáticas pós-vacinação foram semelhantes nos grupos vacinados e placebo. CONCLUSÕES: Foi demonstrada pela primeira vez a semelhança do perfil de reatogenicidade das vacinas contra FA das cepas 17D e 17DD, comparados entre si e com placebo. As variações das enzimas hepáticas constituem evidência contra o potencial de viscerotropismo do vírus vacinal.

OBJECTIVE: To compare the reactogenicity of three yellow fever (YF) vaccines from WHO-17D and Brazilian 17DD substrains (different seed-lots) and placebo. METHODS: The study involved 1,087 adults eligible for YF vaccine in Rio de Janeiro, Brazil. Vaccines produced by Bio-Manguinhos, Fiocruz (Rio de Janeiro, Brazil) were administered ("day 0") following standardized procedures adapted to allow blinding and blocked randomization of participants to coded vaccine types. Adverse events after immunization were ascertained in an interview and in diary forms filled in by each participant. Liver enzymes were measured on days 0, 4-20 and 30 of the study. Viremia levels were measured on days 4 to 20 of follow-up. The immune response was verified through serologic tests. RESULTS: Participants were mostly young males. The seroconversion rate was above 98% among those seronegative before immunization. Compared to placebo, the excess risk of any local adverse events ranged from 0.9% to 2.5%, whereas for any systemic adverse events it ranged from 3.5% to 7.4% across vaccine groups. The excess risk of events leading to search for medical care or to interruption of work activities ranged from 2% to 4.5%. Viremia was detected in 3%-6% of vaccinees up to 10 days after vaccination. Variations in liver enzyme levels after vaccination were similar in placebo and vaccine recipients. CONCLUSIONS: The frequency of adverse events post-immunization against YF, accounting for the background occurrence of nonspecific signs and symptoms, was shown for the first time to be similar for vaccines from 17D and 17DD substrains. The data also provided evidence against viscerotropism of vaccine virus.

OBJETIVO: Comparar a reatogenicidade de três vacinas contra a febre amarela (FA) das sub-cepas WHO-17D e 17DD (diferentes lotes-semente), e placebo. MÉTODOS: Foram recrutados 1.087 adultos elegíveis para vacinação contra FA no Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Vacinas produzidas por Bio-Manguinhos, Fiocruz (Rio de Janeiro, RJ) foram administradas ("dia zero") seguindo procedimentos adaptados para alocação randômica em blocos e "cega" para o tipo de vacina. Eventos adversos pós-vacinação foram registrados em questionários e diários preenchidos pelos participantes. Enzimas hepáticas foram medidas nos dias 0, 4-20 e 30 do estudo. A viremia foi medida nos dias 4-20. A resposta imune foi verificada em testes sorológicos nos dias 0 e 30. RESULTADOS: Os participantes eram predominantemente homens jovens. A taxa de soroconversão foi superior a 98% no grupo soronegativo antes da vacinação. Comparado ao placebo, a diferença de risco de eventos adversos locais variou de 0,9% a 2,5%, e de 3,5% a 7,4% para eventos adversos sistêmicos nos grupos vacinados. A diferença de risco desses eventos com assistência médica e/ou falta ao trabalho variou de 2,0% a 4,5%. Viremia foi detectada em 3% a 6% dos vacinados até 10 dias após a vacinação. As variações nos níveis de enzimas hepáticas pós-vacinação foram semelhantes nos grupos vacinados e placebo. CONCLUSÕES: Foi demonstrada pela primeira vez a semelhança do perfil de reatogenicidade das vacinas contra FA das cepas 17D e 17DD, comparados entre si e com placebo. As variações das enzimas hepáticas constituem evidência contra o potencial de viscerotropismo do vírus vacinal.

OBJECTIVE: To compare the reactogenicity of three yellow fever (YF) vaccines from WHO-17D and Brazilian 17DD substrains (different seed-lots) and placebo. METHODS: The study involved 1,087 adults eligible for YF vaccine in Rio de Janeiro, Brazil. Vaccines produced by Bio-Manguinhos, Fiocruz (Rio de Janeiro, Brazil) were administered ("day 0") following standardized procedures adapted to allow blinding and blocked randomization of participants to coded vaccine types. Adverse events after immunization were ascertained in an interview and in diary forms filled in by each participant. Liver enzymes were measured on days 0, 4-20 and 30 of the study. Viremia levels were measured on days 4 to 20 of follow-up. The immune response was verified through serologic tests. RESULTS: Participants were mostly young males. The seroconversion rate was above 98% among those seronegative before immunization. Compared to placebo, the excess risk of any local adverse events ranged from 0.9% to 2.5%, whereas for any systemic adverse events it ranged from 3.5% to 7.4% across vaccine groups. The excess risk of events leading to search for medical care or to interruption of work activities ranged from 2% to 4.5%. Viremia was detected in 3%-6% of vaccinees up to 10 days after vaccination. Variations in liver enzyme levels after vaccination were similar in placebo and vaccine recipients. CONCLUSIONS: The frequency of adverse events post-immunization against YF, accounting for the background occurrence of nonspecific signs and symptoms, was shown for the first time to be similar for vaccines from 17D and 17DD substrains. The data also provided evidence against viscerotropism of vaccine virus.

OBJETIVO: Comparar a imunogenicidade de três vacinas contra febre amarela ) das subcepas WHO-17D e 17DD brasileira (diferentes lotes-semente). MÉTODOS: Trata-se de ensaio de equivalência envolvendo 1.087 adultos no Rio de Janeiro, RJ. As vacinas foram produzidas em Bio-Manguinhos, Fiocruz (Rio de Janeiro, Brasil) e foram administradas seguindo procedimentos adaptados para randomização em blocos, com tipos de vacinas codificados ("duplo-cego"). Anticorpos neutralizantes contra febre amarela foram dosados antes e depois da vacinação. Definiu-se equivalência como diferença nas taxas de soroconversão não superior a cinco pontos percentuais, e razão de títulos médios geométricos superior (TMG) a 0,67. RESULTADOS: As taxas de soroconversão foram iguais ou maiores do que 98% nos participantes previamente soronegativos. Na coorte completa (incluindo os previamente soropositivos) a soroconversão foi igual ou superior a 90%. As diferenças na soroconversão variaram de -0,05% a -3,02% entre os grupos de comparação. A intensidade da resposta imune também foi semelhante nos grupos: 14,5 UI/mL a 18,6 UI/mL. As razões de TMG variaram de 0,78 a 0,93. Considerando o grupo placebo, as vacinas explicaram 93% da soroconversão. Viremia foi detectada entre os dias três e sete em 2,7% dos participantes vacinados. CONCLUSÕES: A equivalência na imunogenicidade das vacinas contra a febre amarela das subcepas 17D e 17DD foi demonstrada pela primeira vez em ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo. O estudo completou o processo de validação clínica do novo lote-semente de vacina, além de ampliar as bases para utilização da vacina brasileira em outros países e de trazer alternativas de subcepas para o produtor da vacina no Brasil.

OBJECTIVE: To compare the immunogenicity of three yellow fever vaccines from WHO-17D and Brazilian 17DD substrains (different seed-lots). METHODS: An equivalence trial was carried out involving 1,087 adults in Rio de Janeiro. Vaccines produced by Bio-Manguinhos, Fiocruz (Rio de Janeiro, Brazil) were administered following standardized procedures adapted to allow blocked randomized allocation of participants to coded vaccine types (double-blind). Neutralizing yellow fever antibody titters were compared in pre- and post-immunization serum samples. Equivalence was defined as a difference of no more than five percentage points in seroconversion rates, and ratio between Geometric Mean Titters (GMT) higher than 0.67. RESULTS: Seroconversion rates were 98% or higher among subjects previously seronegative, and 90% or more of the total cohort of vaccinees, including those previously seropositive. Differences in seroconversion ranged from -0.05% to -3.02%. The intensity of the immune response was also very similar across vaccines: 14.5 to 18.6 IU/mL. GMT ratios ranged from 0.78 to 0.93. Taking the placebo group into account, the vaccines explained 93% of seroconversion. Viremia was detected in 2.7% of vaccinated subjects from Day 3 to Day 7. CONCLUSIONS: The equivalent immunogenicity of yellow fever vaccines from the 17D and 17DD substrains was demonstrated for the first time in placebo-controlled double-blind randomized trial. The study completed the clinical validation process of a new vaccine seed-lot, provided evidence for use of alternative attenuated virus substrains in vaccine production for a major manufacturer, and for the utilization of the 17DD vaccine in other countries.

OBJETIVO: Comparar a imunogenicidade de três vacinas contra febre amarela ) das subcepas WHO-17D e 17DD brasileira (diferentes lotes-semente). MÉTODOS: Trata-se de ensaio de equivalência envolvendo 1.087 adultos no Rio de Janeiro, RJ. As vacinas foram produzidas em Bio-Manguinhos, Fiocruz (Rio de Janeiro, Brasil) e foram administradas seguindo procedimentos adaptados para randomização em blocos, com tipos de vacinas codificados ("duplo-cego"). Anticorpos neutralizantes contra febre amarela foram dosados antes e depois da vacinação. Definiu-se equivalência como diferença nas taxas de soroconversão não superior a cinco pontos percentuais, e razão de títulos médios geométricos superior (TMG) a 0,67. RESULTADOS: As taxas de soroconversão foram iguais ou maiores do que 98% nos participantes previamente soronegativos. Na coorte completa (incluindo os previamente soropositivos) a soroconversão foi igual ou superior a 90%. As diferenças na soroconversão variaram de -0,05% a -3,02% entre os grupos de comparação. A intensidade da resposta imune também foi semelhante nos grupos: 14,5 UI/mL a 18,6 UI/mL. As razões de TMG variaram de 0,78 a 0,93. Considerando o grupo placebo, as vacinas explicaram 93% da soroconversão. Viremia foi detectada entre os dias três e sete em 2,7% dos participantes vacinados. CONCLUSÕES: A equivalência na imunogenicidade das vacinas contra a febre amarela das subcepas 17D e 17DD foi demonstrada pela primeira vez em ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo. O estudo completou o processo de validação clínica do novo lote-semente de vacina, além de ampliar as bases para utilização da vacina brasileira em outros países e de trazer alternativas de subcepas para o produtor da vacina no Brasil.

OBJECTIVE: To compare the immunogenicity of three yellow fever vaccines from WHO-17D and Brazilian 17DD substrains (different seed-lots). METHODS: An equivalence trial was carried out involving 1,087 adults in Rio de Janeiro. Vaccines produced by Bio-Manguinhos, Fiocruz (Rio de Janeiro, Brazil) were administered following standardized procedures adapted to allow blocked randomized allocation of participants to coded vaccine types (double-blind). Neutralizing yellow fever antibody titters were compared in pre- and post-immunization serum samples. Equivalence was defined as a difference of no more than five percentage points in seroconversion rates, and ratio between Geometric Mean Titters (GMT) higher than 0.67. RESULTS: Seroconversion rates were 98% or higher among subjects previously seronegative, and 90% or more of the total cohort of vaccinees, including those previously seropositive. Differences in seroconversion ranged from -0.05% to -3.02%. The intensity of the immune response was also very similar across vaccines: 14.5 to 18.6 IU/mL. GMT ratios ranged from 0.78 to 0.93. Taking the placebo group into account, the vaccines explained 93% of seroconversion. Viremia was detected in 2.7% of vaccinated subjects from Day 3 to Day 7. CONCLUSIONS: The equivalent immunogenicity of yellow fever vaccines from the 17D and 17DD substrains was demonstrated for the first time in placebo-controlled double-blind randomized trial. The study completed the clinical validation process of a new vaccine seed-lot, provided evidence for use of alternative attenuated virus substrains in vaccine production for a major manufacturer, and for the utilization of the 17DD vaccine in other countries.

A erradicação dos vírus selvagens da poliomielite nas Américas constituiu um marco notável da saúde pública no continente americano. A Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) contribuiu de forma decisiva para este resultado de várias formas, como o apoio laboratorial do Centro Nacional de Enteroviroses, do Departamento de Virologia do Instituto Oswaldo Cruz, a formulação e o fornecimento da vacina oral por Bio-Manguinhos, o apoio laboratorial e epidemiológico da Escola Nacional de Saúde Pública e o controle das vacinas pelo Instituto Nacional de Controle da Qualidade em Saúde. A Fiocruz também desenvolveu importantes projetos de pesquisa em enterovírus. Sendo a poliomielite ainda um problema para vários países do mundo, é oportuno relatar a importância do trabalho realizado pela Fiocruz para a erradicação da doença no Brasil e nas Américas.

The eradication of wild polioviruses from the Americas represents a remarkable public Health achievement. Oswaldo Cruz Foundation (Fiocruz) contributed to this result in many ways. Its National Reference Center for Enteroviruses in the Department of Virology of Oswaldo Cruz Institute developed laboratory activities, Bio-Manguinhos developed and delivered the oral vaccine, its National School of Public Health developed epidemiological and laboratory activities and its National Institute for Quality Control in Health controlled the vaccine. Fiocruz also carried out important research projects on enteroviruses. Since poliomyelitis still represents a serious problem in many countries in the world, it is important to emphasize the relevant contribution of Fiocruz to the eradication of the disease in Brazil and in the American continent.