Abstract Background Chronic meningitis (CM) is characterized by neurological symptoms associated with the evidence of cerebrospinal fluid pleocytosis lasting > 4 weeks. Studies on the management of CM in Brazil are scarce. Objective To critically review the literature on CM and propose a rational approach in the Brazilian scenario. Methods Narrative literature review discussing the epidemiology, clinical evaluation, basic and advanced diagnostic testing, and empirical and targeted therapy for the most relevant causes of CM. The present review was contextualized with the local experience of the authors. In addition, we propose an algorithm for the management of CM in Brazil. Results In Brazil, tuberculosis and cryptococcosis are endemic and should always be considered in CM patients. In addition to these diseases, neurosyphilis and other endemic conditions should be included in the differential diagnosis, including neurocysticercosis, Baggio-Yoshinari syndrome, and endemic mycosis. After infectious etiologies, meningeal carcinomatosis and autoimmune diseases should be considered. Unbiased and targeted methods should be used based on availability and clinical and epidemiological data. Conclusion We propose a rational approach to CM in Brazil, considering the epidemiological scenario, systematizing the etiological investigation, and evaluating the timely use of empirical therapies. (CM weeks scarce scenario epidemiology evaluation testing authors patients diagnosis neurocysticercosis BaggioYoshinari Baggio Yoshinari syndrome mycosis etiologies data investigation therapies

Resumo Antecedentes A meningite crônica (MC) é caracterizada por sintomas neurológicos associados à evidência de pleiocitose do líquido cefalorraquidiano por > 4 semanas. Os estudos sobre o manejo da MC no Brasil são escassos. Objetivo Rever criticamente a literatura sobre MC e propor uma abordagem racional no cenário brasileiro. Métodos Revisão da literatura narrativa discutindo a epidemiologia, avaliação clínica, testes diagnósticos básicos e avançados, além da terapia empírica e direcionada para as causas mais relevantes do MC. A presente revisão foi contextualizada com a experiência local dos autores. Além disso, propomos um algoritmo para o manejo da MC no Brasil. Resultados No Brasil, a tuberculose e a criptococose são endêmicas e devem ser sempre consideradas em pacientes com MC. Além destas doenças, a neurossífilis e outras condições endêmicas devem ser incluídas no diagnóstico diferencial, incluindo: neurocisticercose, síndrome de Baggio-Yoshinari e micoses endêmicas. Após etiologias infecciosas, devem ser consideradas a carcinomatose meningeal e doenças autoimunes sistêmicas. Métodos diagnósticos devem ser utilizados com base na disponibilidade, nos dados clínicos e nos dados epidemiológicos. Conclusão Propomos uma abordagem racional para a MC no Brasil, considerando o cenário epidemiológico, sistematizando a investigação etiológica e avaliando o uso oportuno de terapias empíricas. (MC semanas escassos brasileiro epidemiologia clínica avançados autores disso diferencial incluindo neurocisticercose BaggioYoshinari Baggio Yoshinari infecciosas sistêmicas disponibilidade epidemiológicos epidemiológico empíricas

RESUMO A análise do líquido cefalorraquiano (LCR) é uma importante ferramenta diagnóstica para muitas condições que afetam o sistema nervoso central (SNC), especialmente as doenças infecciosas. Apesar da baixa especificidade, a contagem de leucócitos no LCR, a determinação dos níveis de proteína, glicose e lactato podem ser úteis na diferenciação de infecções causadas por diferentes grupos de patógenos. O exame direto e as culturas podem identificar organismos causadores de infecções bem como suas sensibilidades a antibióticos. Testes adjuvantes como aglutinação em látex, diferentes ensaios imunológicos e reações moleculares têm taxas de sensibilidades e especificidades crescentes. Neste artigo, são apresentados alguns métodos diagnósticos mais recentemente aplicados à análise do LCR no diagnóstico das infecções do SNC.

ABSTRACT Cerebrospinal fluid (CSF) analysis is an important diagnostic tool for many conditions affecting the central nervous system (CNS), especially CNS infectious diseases. Despite its low specificity, CSF white blood cell counts, CSF protein levels, CSF serum glucose ratio and CSF lactate measurement are useful in differentiating infections caused by distinct groups of pathogens. CSF direct examination and cultures can identify causative organisms and antibiotic sensitivities as well. Adjunctive tests such as latex agglutination, different immunological assays and molecular reactions have great specificities and increasing sensitivities. In this article, some recent diagnostic methods applied to CSF analysis for frequent CNS infections are presented.

RESUMO Introdução: As manifestações neurológicas causadas pela COVID-19 ainda não estão completamente elucidadas. O comprometimento neurológico pode decorrer de um efeito viral direto em neurônios ou em células gliais, a efeito imunomediado em resposta à infecção viral, ou de um efeito secundário a estados de hipercoagulabilidade e danos endoteliais, assim como decorrente de complicações sistêmicas graves relacionadas a cuidados intensivos prolongados na unidade de terapia intensiva. Objetivo: Descrever dois pacientes com recuperação tardia do nível de consciência após a retirada da sedação associados à infecção grave pelo SARS-CoV-2, que apresentaram lesões multifocais de substância branca, compatíveis com o diagnóstico de encefalomielite disseminada aguda. Métodos: Estudo observacional, com relato de dois casos de infecção grave pela COVID-19, em dois hospitais terciários na cidade de São Paulo, Brasil. Resultados: Os pacientes foram submetidos à investigação sistêmica e neurológica para avaliação de estado alterado de consciência após retirada de sedação. A ressonância magnética de crânio evidenciou lesões multifocais no centro semioval, sugestivos de processo inflamatório desmielinizante. Análise liquórica evidenciou PCR negativo para SARS-CoV-2 em ambos os casos. Conclusão: Lesões multifocais de substância branca podem ocorrer em pacientes com COVID-19, possivelmente associadas a estados alterados de consciência. Estudos adicionais são necessários para determinar o processo fisiopatológico da infecção viral e dos estados inflamatórios e imunomediados na gênese das manifestações neurológicas causadas pela COVID-19.

ABSTRACT Background: Neurological manifestations of COVID-19 are still incompletely understood. Neurological manifestations may be due to direct viral effect on neurons and glial cells, to an immune-mediated response to the virus, or to a hypercoagulable state and associated endothelial damage, as well as to severe systemic disease with prolonged intensive care unit stay. Objective: To describe two patients with severe SARS-CoV-2 infection and delayed recovery of consciousness after sedation withdrawal, in whom MRI disclosed multifocal white matter brain lesions, compatible with the diagnosis of acute disseminated encephalomyelitis. Methods: Observational report of two cases of severe COVID-19 infection in patients from two tertiary hospitals in São Paulo, Brazil. Results: These patients underwent neurologic and systemic evaluation for delayed awakening after sedation withdrawal. MRI displayed multifocal centrum semiovale lesions, suggestive of demyelinating inflammation. Cerebrospinal fluid (CSF) polymerase chain reaction (PCR) for SARS-CoV-2 was negative in both cases. Conclusion: A recurrent pattern of multifocal white matter lesions can occur in COVID-19 patients, possibly associated with delayed awakening. Additional studies are necessary to elucidate the role of the viral infection and of inflammatory and immune-mediated associated changes in neurological manifestations of COVID-19.

ABSTRACT Cryptococcal meningitis is the most common cause of opportunistic meningitis in HIV-infected patients in Brazil and causes unacceptable high mortality rates. In this study, HIV-infected patients with a first episode of culture-proven cryptococcal meningitis in cerebrospinal fluid (CSF) were prospectively included in order to evaluate sensitivity of cryptococcal antigen (CrAg) lateral flow assay (LFA) in serum, CSF, whole blood (fingerstick), and fresh urine. In addition, HIV-infected patients with other neurological confirmed diseases were included in order to evaluate the specificity of CrAg LFA in serum. Twenty patients with cryptococcal meningitis were included and in 19 of them, CrAg LFA in CSF, serum, and whole blood were positive (95% sensitivity). In 18 patients, India ink test was positive in CSF (90% sensitivity), and in 16 cases, CrAg LFA was positive in urine (80% sensitivity). Thirty-six HIV-infected patients with other neurological diseases had negative results of CrAg LFA in serum (100% specificity). In conclusion, CrAg LFA in serum, CSF, and whole blood showed high sensitivity and specificity. Whole blood CrAg LFA seems to be a good and reliable strategy to improve AIDS-related cryptococcal meningitis diagnosis in Brazil.

A frequência da detecção de bandas oligoclonais (BOC) restritas ao líquido cerebrorraquidiano (LCR) em pacientes com esclerose múltipla (EM) varia amplamente em diferentes populações. O objetivo deste estudo foi determinar a frequência destas BOC em pacientes com EM em amostra de população da cidade de São Paulo. A técnica utilizada para a detecção das BOC foi a focalização isoelétrica, seguida do immunoblotting. BOC foram detectadas: em 49 (54,4%) de 90 pacientes com EM clinicamente definida; em 5 (31,2%) de 16 pacientes com síndrome clínica isolada; em 7 (17,9%) de 30 pacientes com doenças inflamatórias do sistema nervoso central (DISNC); e em nenhum indivíduo sem doença neurológica. A especificidade do método foi 100% quando comparada ao grupo controle e 82,1% quando comparada ao grupo de DISNC. Estes resultados sugerem que a freqüência de BOC no LCR é mais baixa em pacientes da cidade de São Paulo portadores de EM do que aquelas descritas em populações caucasianas.

The frequency of oligoclonal bands (OCB) restricted to the cerebrospinal fluid (CSF) from patients with multiple sclerosis (MS) varies widely in different populations. The objective of this study was to determine the frequency of these OCB in a group of MS patients in the city of São Paulo. Techniques used to detect OCB consisted of isoelectric focusing followed by immunoblotting. Oligoclonal bands were found in 49 (54.4%) out of 90 patients with clinically definite MS; in (31.2%) of the 16 patients with clinically isolated syndrome; in 7 (17.9%) of 39 patients with inflammatory disorders of the central nervous system (IDCNS), and in none of the individuals with no neurological condition (control group). The specificity of the method was 100% when compared to the control group and 82.1% when compared to the IDCNS group. These results suggest that the frequency of CSF OCB is much lower in Brazilian MS patients from São Paulo city than that reported in MS series from Caucasian populations.

Resumo O aparecimento da nova variante da doença de Creutzfeldt-Jakob (vDCJ) na Grã-Bretanha causou preocupações quanto aos riscos de doenças por príons em outras partes do globo. Desde 2005, doenças humanas por príons são de notificação compulsória no Brasil. É bem conhecido que alguns polimorfismos do gene da proteína príon celular (PRNP) têm sido associados a maior susceptibilidade a DCJ esporádica (DCJe) e a vDCJ. Objetivos: Descrever os primeiros casos notificados e avaliar a presença de mutações e polimorfismos do PRNP nesses casos. Métodos: 35 casos notificados foram avaliados clinicamente, mediante exames complementares, testes bioquímicos e/ou genéticos e classificados de acordo com os critérios de DCJ da Organização Mundial de Saúde. Grupo controle (N=202) foi incluído para comparação dos dados da análise genética. Resultados: 27 casos (74%) foram classificados como possível DCJe, dos quais 51% preencheram critérios para provável DCJe. Exame neuropatológico do encéfalo foi realizado em apenas 3 casos, dos quais 2 foram classificados como DCJe definida e um como DCJe não confirmada. Mutações do PRNP não foram encontradas e, com respeito ao polimorfismo do códon 129, valina em ambos os alelos (Val129Val) foi mais freqüente em pacientes do que em controles (OR=4,98; 1,55-15,96; p=0,007) quando todos os casos foram investigados, mas não quando apenas casos prováveis foram incluídos. Conclusões: Nossos dados não mostram correlação dos polimorfismos do PRNP com provável DCJe. É necessário ampliar a notificação de todos os casos de possível DCJ no Brasil e o diagnóstico definitivo.

Abstract The emergence of the new variant of Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD) in the United Kingdom has raised concerns over the risks of this prion disease in other parts of the world. Since 2005, human prion diseases have been under compulsory notification in Brazil. It is well known that some polymorphisms within the cellular prion gene (PRNP) have been associated to a higher susceptibility to sporadic CJD (sCJD) and vCJD. Objectives: To describe the first notified cases and to evaluate the presence of mutations and polymorphisms of the PRNP in these cases. Methods: Thirty-five notified cases were evaluated by clinical, auxiliary exams and biochemical and/or genetic tests and classified according to the World Health Organization criteria for CJD. A control group (N=202) was included for the purpose of comparing the genetic analyses. Results: Twenty seven cases (74%) were classified as possible sCJD while 51% fulfilled the criteria for probable sCJD. Brain tissue analysis was available in three cases, where two were classified as definite sCJD and one as unconfirmed sCJD. Mutation of the PRNP was not found, and regarding the codon 129 polymorphism, valine in both alleles (Val129Val) was more frequent in patients than in the control group (OR=4.98; 1.55-15.96; p=0.007) when all possible cases were included, but not when only probable cases were considered. Conclusions: Our data did not show correlation of PRNP polymorphisms with probable sCJD cases. It is necessary to work toward notification of all cases of possible CJD in Brazil and to increase the rate of definitive diagnoses.

O presente estudo tem como objetivo analisar o auxílio diagnóstico da dosagem do lactato no líquido cefalorraqueano (LCR) em moléstias infecciosas do sistema nervoso central (SNC). Foram estudadas, de modo prospectivo, 130 amostras de LCR de 116 pacientes com diagnóstico de processos infecciosos do SNC. As 130 amostras de LCR foram distribuídas em cinco grupos, sendo: 28 amostras controles, 40 meningite bacteriana, 22 meningite viral, 16 meningite fúngica e 24 pacientes com a síndrome da imunodeficiência humana adquirida (SIDA). A concentração do lactato no LCR estava elevada no grupo de pacientes com meningite bacteriana (média=46,20 mg/dL), meningite fúngica (média=27,37 mg/dL) e no grupo SIDA (média=23,54 mg/dL). Nos grupos controle e de meningite viral o teor de lactato no LCR encontrava-se entre os valores de referência para o método utilizado. A dosagem do lactato no LCR apresentou correlação negativa com a glicorraquia, e positiva com a celularidade e proteínas totais do LCR. Em conclusão, a dosagem do lactato no LCR, apesar de inespecífica, auxilia na distinção entre processos infecciosos do SNC.

This paper analyzes the diagnosis aid of the dosage of lactate in the cerebrospinal fluid (CSF) in infectious diseases of the central nervous system (CNS). We analyzed prospectively 130 samples of CSF of 116 patients with diagnoses of infectious processes in the CNS. The 130 samples of CSF were divided into five groups: 28 samples of the control group, 40 of bacterial meningitis, 22 of viral meningitis, 16 of fungal meningitis and 24 of patients presenting acquired immune deficiency syndrome (AIDS). The concentration of lactate in the CSF was elevated in the group of patients with bacterial meningitis (average = 46.2 mg/dL), fungal meningitis (average = 27.3 mg/dL) and in the AIDS group (average = 23.5 mg/dL). In the control group and viral meningitis group the lactate content in the CSF presented the reference rates according to the employed method. The lactate dosage in the CSF presented a negative correlation with glycorrhachia and positive correlation with the cellularity and total proteins of the CSF. We conclude that the lactate dosage in the CSF, although unspecific, helps to distinguish the infectious processes of the CNS.

Vinte e cinco pacientes com linfoma não-Hodgkin estudados para detecção de sinais e sintomas de comprometimento neurológico foram investigados quanto ao perfil proteico do líquido cefalorraqueano (LCR). Amostras de LCR e de soro sanguíneo colhidas no mesmo período foram estudadas comparativamente para analisar a barreira hemato-encefálica e a produção intratecal de IgG .Em 48% dos doentes foram registradas queixas e/ou sinais ao exame neurológico. A análise demonstrou: aumento das proteínas totais no LCR em 52%; imunoliberação local em um paciente HIV soropositivo; aumento de globulinas gama no LCR de dois pacientes na ausência de células neoplásicas no LCR e melhora clínica pós-quimioterapia; e registro de banda oligoclonal apenas no LCR em um doente HTLV-I soropositivo. Esses dados mostram que o estudo do perfil proteico no LCR contribui para a caracterização das manifestações do linfoma não-Hodgkin no sistema nervoso.

Twenty-five non-Hodgkin's adult patients of a cohort studied for detection of neurologic involvement were evaluated on the cerebrospinal fluid (CSF) protein profile. CSF and serum were colleted in the same occasion. Blood-brain barrier and local synthesis of IgG were studied. There was an incidence of neurologic signs and symptoms in 48% of all patients. Samples analysis showed: increase of total protein in CSF in 52%; local synthesis of IgG in one HIV seropositive patient; IgG concentration increase in the CSF in the absense of malignant cells in the CSF in two patients that clinically improved after chemotherapy; oligoclonal bands only in the CSF in one HTLV-I seropositive patient. These data show that the study of CSF protein profile can contribute in the characterization of CNS involvement in non-Hodgkin lymphoma.