Radiolabeling cidofovir with technetium-99m (99mTc-CDV) is an innovative procedure that enables real-time monitoring of the drug. Essays were performed in vitro, showing high radiolabel stability within 24 h. Blood clearance, biodistribution studies, and scintigraphic images were performed in healthy mice in order to evaluate the profile of the drug in vivo. 99mTc-CDV showed biphasic blood circulation time and significant kidney uptake, indicating that 99mTc-CDV is preferentially eliminated by the renal route. Bones also showed important uptake throughout the experiment. In summary, cidofovir was successfully labeled with technetium-99m and might be used in further studies to track the drug.

OBJETIVO: Este trabalho objetivou o desenvolvimento de um sistema mucoadesivo de liberação de ciclosporina A (CsA) para o tratamento de ceratoconjuntivite seca (CCS). MÉTODOS: O sistema mucoadesivo foi preparado na forma de filme utilizando o polímero quitosana e CsA (25%p/v). Foram administrados no saco conjuntival do olho direito de coelhos normais (n=6) e a aferição da produção de lágrimas foi realizada diariamente antes e após a aplicação, de forma bilateral, durante sete dias, por meio do teste lacrimal de Schirmer. Avaliação oftalmológica foi realizada diariamente durante todo o estudo e seguido da análise histológica. RESULTADOS: Os valores médios de produção de lágrimas foram alterados de 9,88 ± 0,37 mm/min para 16,02 ± 0,38 mm/min antes e após a administração do sistema respectivamente, significando um aumento de aproximadamente 60%. Todos os coelhos apresentaram hiperemia da conjuntiva palpebral e lacrimejamento. A hiperemia permaneceu durante 48 h após administração dos sistemas com resolução espontânea e o lacrimejamento foi diagnosticado até o final do experimento. Não foram observados outros sinais de reações indesejáveis. Nenhuma alteração histológica foi observada na mucosa conjuntival bulbar e palpebral à histopatologia. CONCLUSÃO: Os sistemas desenvolvidos são aparentemente seguros e eficientes criando expectativa para o tratamento da CCS. Novos estudos são necessários para avaliar a concentração de CsA liberada, assim como aceitabilidade e toxicidade dos sistemas em tratamentos mais prolongados.

PURPOSE: The present work aimed to present the development of a conjunctival mucosa system for the controlled delivery of cyclosporine A (CsA) in the treatment of keratoconjunctivitis sicca (KCS). METHODS: The conjunctival mucosa system was prepared in the form of films containing chitosan as the polymer and CsA as the drug (25%w/v). The films were applied to the conjunctival sac of one eye from normal rabbits (n=6), and the evaluation of lachrymal production was performed daily, before and after application, for seven days. Clinical examination was executed daily on the eyes of each animal during the entire period of study. Histological analyses were carried out at the end of the study. RESULTS: The average amount of lachrymal production changed from 9.88 ± 0.37 mm/min to 16.02 ± 0.38 mm/min, respectively, before and after applying the systems, which indicates an increase of approximately 60%. All rabbits presented hyperemia in the palpebral conjunctiva and tearing. Hyperemia continued for 48h after the application of the systems with spontaneous resolution, and tearing was diagnosed throughout the entire study. No other sign of undesirable reactions could be observed. Moreover, no histological changes could be identified in the bulbar and palpebral conjunctival mucosa. CONCLUSION: The developed systems proved to be safe and efficient in this pilot study and present a promising future for the treatment of KCS. Other studies are warranted to evaluate the released concentration of CsA as well as the feasibility and toxicity of these systems in a more prolonged treatment.

A method using HPLC-UV was developed and validated for the determination of etoposide incorporated into polycaprolactone implants. The method was carried out in isocratic mode using a C18 column (250 x 4.6 mm; 5 µm), at 25 ºC, with acetonitrile and acetic acid 4% (70:30) as mobile phase, a flow rate of 2 mL/min, and UV detection at 285 nm. The method was linear (r² > 0.99) over the range of 5 to 65 µg/mL, precise (RSD < 5%), accurate (recovery of 98.7%), robust, selective regarding excipient of the sample, and had a quantitation limit equal to 1.76 µg/mL. The validated method can be successfully employed for routine quality control analyses.

In this study, an analytical method was developed and validated for quantitation of the drug bevacizumab (Avastin®) by high performance liquid chromatography (HPLC). The HPLC column was a BioSuite 250® HR SEC, 300 x 7.8 mm x 5 µm (Waters, USA). The mobile phase consisted of phosphate buffered saline (PBS). The results revealed that the method was specific, precise, accurate, robust and linear (r² = 0.998) from 5 to 75 µg mL-1. Therefore, this method can be used in drug release studies or in quality control ampoules of the drug.

O tratamento de doenças do segmento posterior do olho é limitado pela dificuldade no transporte de doses efetivas de fármacos para o vítreo, retina e coróide. Os fármacos aplicados topicamente são pouco absorvidos por causa da baixa permeabilidade dos tecidos oculares externos e ao lacrimejamento. Embora a administração sistêmica seja capaz de transportar fármacos para o segmento posterior do olho, as barreiras hemato-aquosa e hematorretiniana dificultam a absorção e, normalmente, são necessárias doses elevadas, as quais estão geralmente associadas a potenciais efeitos adversos. Injeções intravitreais são capazes de transportar fármacos para o segmento posterior do olho, mas é uma técnica invasiva, pouco tolerada pelos pacientes e apresenta riscos de infecções oculares e danos aos tecidos. Visando a obtenção de níveis terapêuticos adequados de fármacos no segmento posterior do bulbo do olho por longos períodos, sistemas de liberação poliméricos implantados diretamente no vítreo estão sendo investigados para o tratamento de várias doenças vítreo-retinianas. Esses implantes podem ser preparados a partir de diferentes polímeros biocompatíveis, biodegradáveis ou não-biodegradáveis. Nesta revisão, as principais características destes implantes transportadores de fármacos são descritas, expondo suas potencialidades de aplicação clínica.

The treatment of diseases affecting the posterior segment of the eye is limited by the difficulty in transporting effective doses of drugs to the vitreous, retina, and choroid. Topically applied drugs are poorly absorbed due to the low permeability of the external ocular tissues and tearing. The blood-retina barrier limits drug diffusion from the systemic blood to the posterior segment, thus high doses of drug are needed to maintain therapeutic levels. In addition, systemic side effects are common. Intraocular injections could be an alternative, but the fast flowing blood supply in this region, associated with rapid clearance rates, causes drug concentration to quickly fall below therapeutic levels. To obtain therapeutic levels over longer time periods, polymeric sustained-drug release systems implanted within the vitreous are being studied for the treatment of vitreoretinal disorders. These systems are prepared using different kinds of biodegradable or non-biodegradable polymers. This review aims to demonstrate the main characteristics of these drug delivery implants and their potential for clinical application.

OBJETIVO: O presente estudo objetivou o desenvolvimento e a avaliação de um sistema biodegradável de liberação de fármacos com característica de liberação prolongada, destinado à administração orbitária de acetato de prednisolona (AP). MÉTODOS: O sistema desenvolvido, na forma de microesferas (MEs) de poli-e-caprolactona (PCL) contendo o AP, foi obtido pelo método de evaporação de solvente. As MEs foram caracterizadas por microscopia eletrônica de varredura (MEV), calorimetria diferencial exploratória (DSC), avaliação do teor de encapsulação e pelo perfil de liberação in vitro. O perfil de liberação in vivo foi avaliado em coelhos após administração peribulbar de uma suspensão aquosa das MEs. A biocompatibilidade local do sistema foi verificada por meio de análise histopatológica da região de implantação. RESULTADOS: Após obtenção das MEs, a análise morfológica por MEV mostrou a viabilidade do método de obtenção do sistema. O teor de AP encapsulado foi de 43 ± 7% e pode ser considerado bastante satisfatório. A caracterização do sistema por DSC, além de confirmar a sua estabilidade, não indicou a existência de interação entre o fármaco e o polímero. O estudo de liberação in vitro indicou que o sistema apresenta perfil de liberação prolongada. O estudo in vivo confirmou o perfil de liberação prolongado do AP a partir das MEs, sugerindo, também, a viabilidade do sistema devido à ausência de toxicidade local. CONCLUSÃO: O conjunto dos resultados obtidos neste trabalho é relevante e credencia o sistema desenvolvido como uma possível alternativa ao tratamento de orbitopatias inflamatórias.

PURPOSE: The present study aimed to evaluate an injectable extended-release formulation of prednisolone acetate (PA) for orbital administration. METHODS: Microspheres (MEs) of poly-e-caprolactone (PCL) containing PA were developed by the method of solvent evaporation. The MEs obtained were characterized by scanning electron microscopy (SEM), differential scanning calorimetry (DSC), encapsulation efficiency and in vitro release profile. The in vivo release profile was evaluated in rabbits after periocular injection of an aqueous suspension of MEs. The local biocompatibility of the system was verified by histopathologic analysis of the deployment region. RESULTS: After MEs preparation, morphological analysis by SEM showed the feasibility of the employed method. The content of PA encapsulated was 43 ± 7% and can be considered as satisfactory. The system characterization by DSC technique, in addition to confirm the system stability, did not indicate the existence of interaction between the drug and the polymer. The in vitro release study showed the prolonged-release features of the developed system. Preliminary in vivo study showed the absence of local toxicity and confirmed the prolonged release profile of PA from MEs, suggesting the viability of the developed system for the treatment of orbital inflammatory diseases. CONCLUSION: The results obtained in this work are relevant and accredit the system developed as a possible alternative to the treatment of inflammatory orbitopathy.

A etapa principal na ativação e ligação da insulina ao seu receptor é a dissociação dos hexâmeros do hormônio, normalmente presente nas preparações farmacêuticas, para a forma monomérica bioativa. A utilização de diferentes ciclodextrinas (CDs) como adjuvantes em formulações contendo insulina vem sendo explorada e os estudos realizados demonstram que estas substâncias podem aumentar a absorção da insulina principalmente por diminuírem sua capacidade de formar dímeros e hexâmeros em meio aquoso. No presente trabalho, complexos de insulina:hidroxipropil-beta-ciclodextrina (INS:HP-beta-CD) e insulina:dimetil-beta-ciclodextrina (INS:DM-beta-CD) foram caracterizados utilizando técnicas de titulação calorimétrica isotérmica e espalhamento dinâmico de luz. Por meio da titulação calorimétrica foram determinados os parâmetros termodinâmicos de interação entre a insulina e as CDs utilizadas, sugerindo que o mecanismo de complexação ocorre com aumento de entropia para ambos os sistemas. Os experimentos de espalhamento dinâmico de luz não indicaram diminuição do diâmetro hidrodinâmico das espécies moleculares de insulina após a complexação com as CDs. Os complexos INS:HP-beta-CD e INS:DM-beta-CD foram encapsulados em microesferas (MEs) de PLGA 50:50. A caracterização das MEs obtidas revelou aumento considerável na taxa de encapsulamento de insulina quando complexada com as CDs sem que ocorresse diferença significativa no diâmetro das partículas em função da complexação.

The main stage in the linking and activation of the specific receptors by the insulin is the dissociation of this peptide hexamers, normally present in pharmaceutical formulations, in the monomeric active form. Because of this, the use of different cyclodextrins as adjuvants in the formulations containing insulin has been explored and the realized studies have demonstrated that the cyclodextrins can increase the absorption of the insulin mainly by reducing the ability of insulin oligomerization in aqueous media. In this work, complexes of INS:HP-beta-CD and INS:DM-beta-CD have been characterized by the use of isothermal calorimetry titration (ICT) and dynamic scattering of light. By means of ICT, the thermodynamic parameters of interaction between insulin and the cyclodextrins have been determined, and it was observed that the complexation occurs with an increase of entropy for both systems. The experiments of dynamic scattering of light have not showed reduction in the size of insulin particles, which could indicate the dissociation of insulin hexamers after the complexation with cyclodextrins. Then, the INS: HP-beta-CD and INS:DM-beta-CD complexes were encapsulated in PLGA microspheres. These systems were characterized and it was not observed any significant difference in the microspheres diameter, but a considerable increase in the hormone loading after the complexation with HP-beta-CD and DM-beta-CD was shown.

As doenças do segmento posterior do olho são responsáveis pela maioria dos casos de cegueira irreversível no mundo inteiro. Este cenário estimula o desenvolvimento de novas modalidades de tratamento para estas doenças. O sucesso no tratamento visa, essencialmente, o transporte de doses efetivas de drogas diretamente para os locais a serem tratados. Devido às dificuldades encontradas no transporte de drogas para o segmento posterior do olho, pesquisas têm sido realizadas no sentido de desenvolver sistemas de administração intra-oculares que permitam liberar concentrações terapêuticas das drogas por período prolongado. Tais sistemas podem proporcionar inúmeras vantagens, como: aumentar a biodisponibilidade e a concentração local da droga, atingir especificamente um tipo de tecido ou célula, reduzir a freqüência de injeções intra-oculares. Tais vantagens podem aumentar o conforto do paciente e reduzir as complicações observadas com a utilização das injeções intra-oculares. Diferentes sistemas de transporte de drogas têm sido desenvolvidos com as finalidades acima descritas. Estes sistemas podem ser compostos por polímeros biodegradáveis ou não-biodegradáveis ou serem formulações lipídicas. Os sistemas de transporte de drogas são representados, principalmente, pelas micro e nanopartículas e pelos implantes, sendo eles compostos por diferentes polímeros; pelos lipossomos, que são compostos por lípides e emulsionantes; e pela iontoforese, que se baseia na aplicação de corrente elétrica. Nesta revisão, as principais características dos diferentes sistemas de transporte de drogas serão descritas, expondo suas potencialidades de aplicação clínica.

The diseases of the posterior segment of the eye are responsible for most cases of irreversible blindness worldwide. These conditions stimulate the development of new modalities of treatment for vitreoretinal diseases. The success in the treatment aims, mainly, the delivery of effective doses of pharmacological agents directly to the target sites. Because of the difficulties in delivering drugs to the posterior segment of the eye, the development of intraocular delivery systems that allow the delivery of therapeutic concentrations of drugs for long periods are being studied. These systems offer many advantages, such as increase in drug bioavailability, obtaining constant and sustained drug release, to achievement of elevated local concentrations of drugs without systemic side effects, targeting one specific tissue or cell type, reducing the frequency of intraocular injections. These advantages can increase the comfort of the patient and reduce the complications observed with intraocular injections. Several drug delivery systems are being developed with the above described purposes. These systems may be prepared with biodegradable or non-biodegradable polymers or they may be lipid formulations. The drug delivery systems are represented, mainly, by micro- e nanoparticles and implants, composed of different polymers; by liposomes, which are made of lipids and surfactants; and by iontophoresis, that is based on the application of an electric current. In this review, the main characteristics of the different drug delivery systems will be shown, with their potentialities of clinical application.

O método mais comum de administração de drogas no olho é por meio de colírios. Entretanto, por este método, não é possível atingir a concentração terapêutica nos fluidos e tecidos posteriores do olho. A administração sistêmica apresenta reduzido acesso ao segmento posterior do olho devido à presença das barreiras oculares. Injeções subconjuntivais e retrobulbares não são capazes de proporcionar níveis adequados da droga, e a injeção intravítrea é método invasivo, inconveniente e que apre-senta riscos de perfuração do bulbo ocular ou descolamento da retina. A iontoforese, no entanto, apresenta-se como alternativa para o transporte de doses terapêuticas de drogas para o segmento posterior do olho. A iontoforese é uma técnica que consiste na administração de drogas para o organismo através dos tecidos, utilizando um campo elétrico. O eletrodo ativo, que se encontra em contato com a droga, é colocado no local a ser tratado, e um segundo eletrodo, com a finalidade de fechar o circuito elétrico, é colocado em outro local do organismo. O campo elétrico facilita o transporte da droga, que deve se encontrar, preferencialmente, na forma ionizada. A iontoforese pode ser considerada como um método seguro e não invasivo de transporte de drogas para locais específicos do olho. Aplicada experimentalmente para o tratamento de doenças oculares, esta técnica tem evoluído muito nos últimos anos e, atualmente, testes clínicos de fase III encontram-se em andamento.

The most traditional method of ocular drug delivery is through the use of eyedrops. However, by this method, the therapeutic concentration in deep ocular fluids and tissues can not be efficiently reached. Systemic administration presents poor access to the posterior segment of the eye due to ocular barriers. Subconjuntival and retrobulbar injections are not able to produce adequate levels of the drug, and intravitreal injection is an invasive and problematic procedure that may involve the risk of ocular perforation or retinal detachment. Thus, iontophoresis presents an alternative technique for the delivery of therapeutic drug doses to the posterior segment of the eye. Iontophoresis is a technique that consists of the administration of drugs to the body through tissues using an electric field involving a small potential difference. The active electrode, which is in contact with the drug, is placed at the site to be treated, and a second electrode, with the purpose to close the electric circuit, is placed at another site of the body. The electric field facilitates the transport of the drug that should be mainly ionized. Iontophoresis is considered to be a safe and noninvasive technique of drug delivery to specific sites of the eye. This technique, experimentally applied to the treatment of ocular diseases, has advanced in the last years and, at present, phase III clinical trials are in progress.

O tratamento de doenças oculares que acometem o vítreo e a retina tem sido um problema devido à dificuldade de penetração das drogas no segmento posterior do bulbo ocular. A administração de colírios apresenta efeito terapêutico mínimo nessa região do olho, que, geralmente, é mantido com a administração de doses freqüentes do medicamento. Uma alternativa seria a injeção intra-ocular; entretanto, a rápida circulação sangüínea nesses locais promove uma redução da meia-vida das drogas, diminuindo, rapidamente, suas concentrações a níveis subterapêuticos. Visando a obtenção de níveis terapêuticos adequados de drogas no segmento posterior do bulbo ocular por longos períodos, sistemas de liberação poliméricos implantados intravítreo estão sendo investigados para o tratamento de várias doenças vítreo-retinianas. Esses implantes são preparados a partir de diferentes polímeros, os quais podem ser biodegradáveis ou não biodegradáveis. Os polímeros derivados dos ácidos lático e glicólico têm se revelados bastante promissores devido, principalmente, às suas características de biocompatibilidade e biodegradabilidade. De acordo com os estudos realizados até o momento, os implantes podem se apresentar na forma de bastão, de discos ou de membranas e ser obtidos pelos métodos de moldagem, de extrusão ou de preparação de filmes. O presente artigo objetiva uma revisão de literatura abordando o tema e os principais estudos relacionados com a utilização de implantes poliméricos como sistemas transportadores de drogas para aplicação intra-ocular.

The treatment of vitreoretinal disorders has been problematic because it is difficult to gain access to the posterior segment of the eye. Topical instillation of eye drops has little therapeutic effect on posterior structures which cannot be maintained without frequent administration. Intraocular injections could be an alternative, but the fast flowing blood supply in this region, associated with the rapid clearance rates, causes the drug concentration to fall rapidly below therapeutic levels. In order to obtain therapeutic levels over longer time periods, polymeric sustained-drug release systems, implanted into the vitreous, are being studied for the treatment of vitreoretinal disorders. These systems are prepared using different kinds of polymers that can be biodegradable or nonbiodegradable. The polymers derived from lactic and glycolic acids have been the most promising for drug delivery systems because of their biocompatibility and biodegradation. According to previous studies, the polymers can be manufactured in the form of rods, discs or membranes, using the following methods: molding, extrusion or preparation of films. In this review, we present the technology and some preliminary studies of biodegradable implants in relation to intraocular drug delivery systems.

As formas farmacêuticas oftálmicas convencionais são relativamente simples: drogas solúveis em água são formuladas em solução aquosa e drogas pouco solúveis em suspensão ou pomada. Entretanto, essas formulações apresentam como inconvenientes baixa biodisponibilidade corneal, absorção sistêmica devida à drenagem nasolacrimal e reduzida eficácia no segmento posterior do olho. Assim, o desenvolvimento de novos sistemas de liberação de drogas de administração oftálmica tem sido um dos principais temas de pesquisa em tecnologia farmacêutica nos últimos anos. Entre as alternativas avaliadas, destacam-se principalmente as microemulsões. Estas formas farmacêuticas que são dispersões de água e óleo, estabilizadas por um emulsionante e por um co-emulsionante, transparentes, termodinamicamente estáveis, apresentam partículas de tamanho menor que 1,0 mm e, portanto, passíveis de serem esterilizadas por filtração. Além disso, as microemulsões apresentam baixa viscosidade, possuem grande capacidade para o transporte de drogas, demonstram comprovada propriedade promotora de absorção para as drogas veiculadas e são facilmente obtidas, sem a necessidade de utilização de equipamentos sofisticados e de componentes de custo proibitivo. O presente artigo objetiva revisão de literatura abordando o tema e os principais estudos relacionados com a utilização de microemulsões como sistemas de liberação de drogas oftálmicas.

The conventional ophthalmic dosage forms are relatively simple: usually, water-soluble drugs are delivered in aqueous solution and water-insoluble drugs are prepared as suspensions or ointments. However, these delivery systems currently used present very low corneal bioavailability, systemic exposure because of nasolacrimal drainage and lack of efficiency in the posterior segment of ocular tissue. Recent research efforts have focused on the development of new ophthalmic drug delivery systems. As a result of these efforts, microemulsions are promising dosage forms for ocular use. These delivery systems are dispersions of water and oil that require surfactant and co-surfactant agents in order to stabilize the interfacial area. The microemulsions have a transparent appearance, thermodynamic stability and small droplet size of the dispersed fase (<1,0 mm), providing them with the capacity of being sterilized by filtration. Furthermore, these systems offer additional advantages that include: low viscosity, great ability as drug delivery vehicles, widened properties as absorption promoters and easiness of preparation, which do not require much energy and the use of special equipments. In this review, we present the technology and some preliminary studies of microemulsions in relation to ocular drug delivery systems.