Hotspots situated at protein-protein interfaces, allosteric and orthosteric binding sites, traditionally play a crucial role in the initial phases of drug discovery, as they are useful to identify druggable targets and guide the optimization of fragments into lead compounds. Despite the high level of protein frustration, which can be thought of as the percentage of residues that cannot independently achieve minimum energy due to tridimensional restraints, observed at those locations, limited efforts have been made to investigate any potential connection between the localized frustration and hotspots in proteins. This review paper aims to partially address this knowledge gap by proposing that the origin of hotspots is, at least in part, due to localized frustration in proteins. While there is no hard evidence to support this hypothesis, the results obtained by integrating in silico tools predicting hot spot locations, with those calculating localized protein frustration, suggest that druggable hotspots are surrounded by residues involved in frustrated contacts. Additionally, the inclusion of long-range electrostatic terms in the protein frustration calculation enables the identification of an equal to a higher number of frustrated residues. These observations indirectly suggest that localized protein frustration around druggable hotspots could guide the development of more potent leads. proteinprotein interfaces sites discovery compounds restraints locations proteins part hypothesis contacts Additionally longrange long range leads

Durante as últimas décadas as infecções fúngicas têm se tornado um crescente problema de saúde, especialmente para pacientes imunocomprometidos. Infelizmente, o padrão-ouro de terapia profilática para tal doença é baseada em derivados azólicos, que são mais fungistáticos do que fungicidas contra C. neoformans e causam hepatotoxicidade. Objetivando contornar estes problemas, inibidores não-azólicos de CYP51 foram planejados. Aqui, um abrangente estudo de relação estrutura-atividade foi executado para uma série de 110 moléculas através de um estudo de QSAR baseado em hologramas e descritores moleculares. O melhor modelo de QSAR baseado em descritores (r² = 0,92, q² = 0,90, 6 LVs e r²pred =0,86) sugere que o efeito de ressonância (ESpm08r) desempenha um papel principal para a atividade antifúngica. O modelo de QSAR baseado em hologramas (r² = 0,87, q² = 0,81, 6 LVs e r²pred = 0,84) sustenta esta hipótese. Estas percepções obtidas pelas análises integradas dos modelos de QSAR, juntamente com o bom poder preditivo comprovam sua utilidade para futuros esforços em planejamento de fármacos.

Over the last decades fungal infections have become an increasing health problem, especially for immunocompromised patients. Unfortunately, the gold standard prophylactic therapy for such ailment is based on azole derivatives, which are fungistatic rather than fungicidal against C. neoformans and cause hepatotoxicity. Aiming at circumvent these problems, non-azole CYP51 inhibitors were designed. Herein a comprehensive structure-activity relationships study was carried out for a dataset of 110 molecules by means of hologram- and descriptor-based QSAR studies. The best descriptor-based QSAR model (r² = 0.92, q² = 0.90, 6 LVs and r²pred =0.86) suggests that resonance effects (ESpm08r) play a major role for antifungal activity. The hologram-based QSAR (r² = 0.87, q² = 0.81, 6 LVs and r²pred = 0.84) supports this hypothesis and hints at steric properties that should also contribute to non-azole inhibitors potency. The insights provided by the integrated analysis of QSAR models, along with their good predictive power prove their usefulness to future drug design efforts.

Apesar dos avanços no desenvolvimento de antifúngicos, tem ocorrido um aumento de casos de criptococose que não respondem de forma adequada a fluconazol (fármaco de primeira escolha). Portanto, é de suma importância investigar as propriedades químicas de derivados azólicos que sejam ativos contra cepas de Cryptococcus neoformans resistentes a fluconazol. Visando alcançar esse objetivo, o perfil de suscetibilidade de um isolado clínico de C. neoformans resistente contra 33 derivados azólicos comerciais foi avaliado junto com as suas respectivas concentrações inibitórias mínimas (MIC). Esses dados foram utilizados para construir modelos SIMCA (modelagem independente flexível por analogias de classes) que destacam a importância de propriedades eletrônicas (JGI10) para separar as moléculas ativas das inativas e para construir modelos de holograma-QSAR que apresentam bom ajuste, mas capacidade preditiva baixa (HQSAR, r² = 0.85, q² = 0.35 e r²pred = 0.38). Por outro lado, modelos de QSAR 2D desenvolvidos a partir de descritores topológicos apresentaramm boa qualidade estatística (r² = 0.95, q² = 0.86, r²pred = 0.72) e destacam que a distribuição de cargas (GGI1) e a eletronegatividade topológica (GATS1e e MATS2e) devem ser modulados para contornar a resistência de C. neoformans.

Despite advances in the development of antifungal drugs, there has been an upsurge of cryptococosis infections that poorly respond to fluconazole (first choice drug). Hence, it is paramount to investigate the chemical properties of azole derivatives that are active against resistant C. neoformans. In order to achieve this goal, the susceptibility profile of a clinical isolate of resistant C. neoformans against 33 commercial azole derivatives was evaluated along with their potency (minimum inhibitory concentration, MIC). These data were employed to build SIMCA (soft independent modeling of class analogies) models that pinpoint the importance of electronic features (JGI10) to separate active from inactive compounds and hologram-QSAR models that have good fit but insufficient predictive power (HQSAR, r² = 0.85, q² = 0.35 and r²pred = 0.38). Conversely, 2D QSAR models built from topological descriptors improved the statistical quality (r² = 0.95, q² = 0.86, r²pred = 0.72) and highlight that charge distribution (GGI1) and topological electronegativity (GATS1e and MATS2e) should be modulated to overcome the C. neoformans resistance.

Azole derivatives are the main therapeutical resource against Candida albicans infection in immunocompromised patients. Nevertheless, the widespread use of azoles has led to reduced effectiveness and selection of resistant strains. In order to guide the development of novel antifungal drugs, 2D-QSAR models based on topological descriptors or molecular fragments were developed for a dataset of 74 molecules. The optimal fragment-based model (r² = 0.88, q² = 0.73 and r²pred = 0.62 with 6PCs) and descriptor-based model (r² = 0.82, q² = 0.79 and r²pred = 0.70 with 2 PCs), when analysed synergically, suggested that the triazolone ring and lipophilic properties are both important to antifungal activity.

A enzima purina nucleosídeo fosforilase de Schistosoma mansoni (SmPNP) é um alvo molecular atrativo para o tratamento de importantes doenças infecciosas parasitárias, com especial ênfase para o seu papel na descoberta de novos fármacos contra a esquistossomose, uma doença tropical que afeta cerca de 200 milhões de pessoas em 74 áreas endêmicas no mundo todo. No presente trabalho, a potência inibitória foi determinada e estudos das relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR), baseados em descritores e fragmentos, foram desenvolvidos para uma série de 9-deazaguaninas que atuam como inibidores da SmPNP. Parâmetros estatísticos significantes (modelo baseado em descritor: r² = 0,79; q² = 0,62, r²pred = 0,52; e modelo baseado em fragmento: r² = 0,95; q² = 0,81; r²pred = 0,80) foram obtidos, indicando o potencial dos modelos para compostos ainda não testados. O modelo baseado em fragmento foi então usado para predizer a potência inibitória de um conjunto teste de compostos, e os valores preditos estão em boa concordância com os resultados experimentais.

The enzyme purine nucleoside phosphorylase from Schistosoma mansoni (SmPNP) is an attractive molecular target for the treatment of major parasitic infectious diseases, with special emphasis on its role in the discovery of new drugs against schistosomiasis, a tropical disease that affects millions of people worldwide. In the present work, we have determined the inhibitory potency and developed descriptor- and fragment-based quantitative structure-activity relationships (QSAR) for a series of 9-deazaguanine analogs as inhibitors of SmPNP. Significant statistical parameters (descriptor-based model: r² = 0.79, q² = 0.62, r²pred = 0.52; and fragment-based model: r² = 0.95, q² = 0.81, r²pred = 0.80) were obtained, indicating the potential of the models for untested compounds. The fragment-based model was then used to predict the inhibitory potency of a test set of compounds, and the predicted values are in good agreement with the experimental results

A enzima purina nucleosídeo fosforilase do parasita Schistosoma mansoni (SmPNP) é um alvo molecular atrativo para o desenvolvimento de candidatos a novos fármacos para o tratamento da esquistossomose, doença tropical negligenciada que afeta mais de 200 milhões de pessoas em todo mundo. No presente trabalho, estudos de cinética enzimática foram conduzidos para a determinação da potência e do mecanismo de inibição de uma série de inibidores da enzima SmPNP. Além das investigações bioquímicas, estudos cristalográficos e de modelagem molecular revelaram importantes bases moleculares para a afinidade de ligação frente à enzima alvo, levando ao desenvolvimento de relações entre a estrutura e atividade (SAR).

The enzyme purine nucleoside phosphorylase from Schistosoma mansoni (SmPNP) is an attractive molecular target for the development of novel drugs against schistosomiasis, a neglected tropical disease that affects about 200 million people worldwide. In the present work, enzyme kinetic studies were carried out in order to determine the potency and mechanism of inhibition of a series of SmPNP inhibitors. In addition to the biochemical investigations, crystallographic and molecular modeling studies revealed important molecular features for binding affinity towards the target enzyme, leading to the development of structure-activity relationships (SAR).

Moniliophthora perniciosa, o agente causal da vassoura-de-bruxa do cacaueiro, diminuiu significativamente a produção de cacau, especialmente no estado da Bahia, a maior região produtora de cacau do continente americano. As formas de controle desenvolvidas até o momento têm baixa eficiência. Derivados de azol são ativos tanto in vitro quanto in loco contra M. perniciosa, porém não há um estudo sistemático sobre a atividade dos azóis contra este fitopatogeno. Dados biológicos, obtidos em um ensaio padronizado, foram utilizados para criação de modelos quimiométricos, que destacam características físico e estruturais importantes para a atividade fungicida de derivados de azol frente a M. perniciosa. De acordo com os modelos de PCA e SIMCA, características eletrônicas, representadas pelos descritores BEHe3 e JGI4, paralelamente à possibilidadde de realizar ligações de H e ausência de átomos de cloro, distantes de 6-8 ligações dos nitrogênios do anel azólico, parecem contribuir para atividade fungicida dos compostos estudados

Moniliophthora perniciosa, the causal agent of witches' broom disease in Theobroma cacao, significantly decreased cacao production, especially in Bahia State, the largest cocoa producing of the American continent. Control programs developed so far have low efficiency. Azole derivatives are active both in vitro and in loco against M. perniciosa, however there is no comprehensive study on the activity of azoles against this phytopatogen. Standardized in vitro biological data were employed to develop supervised and unsupervised chemometric models that highlight physicochemical and structural features that are crucial for azole's fungicidal activity against M. perniciosa. Thus, PCA and SIMCA models suggest that electronegativity (BEHe3) and dipolar moment (JGI4), as well as H-bonding to M. pernciosa's lanosterol 14α-desmethylase active site and lack of Cl atoms 6 to 8 bonds from the azole's nitrogen atoms play a major role to azoles' fungicide activity.

Nesse trabalho foi avaliada a atividade inibitória sobre a enzima glicossomal gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de T. cruzi (gGAPDH) de extratos vegetais oriundos de plantas das famílias Meliaceae e Rutaceae, na concentração de 100 μg/mL. Foram testados 46 extratos, dos quais 15 apresentaram atividade inibitória significativa (% AI > 50). A maioria dos extratos de plantas da família Meliaceae (Cedrela fissilis, Cipadessa fruticosa e Trichilia ramalhoi) apresentou grande potencial em inibir a atividade enzimática. O fracionamento do extrato hexânico dos galhos de C. fruticosa permitiu o isolamento de três flavonóides: flavona, 7-metoxiflavona e 3',4',5',5,7-pentametoxiflavona. Os dois últimos foram ativos na inibição da atividade de gGAPDH. Desta forma, as três espécies de Meliaceae testadas podem ser consideradas promissoras na busca de compostos protótipos para o controle da doença de Chagas.

The inhibitory activity of crude extracts of Meliaceae and Rutaceae plants on glycosomal glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (gGAPDH) enzyme from Trypanosoma cruzi was evaluated at 100 μg/mL. Forty-six extracts were tested and fifteen of them showed significant inhibitory activity (IA % > 50). The majority of the assayed extracts of Meliaceae plants (Cedrela fissilis, Cipadessa fruticosa and Trichilia ramalhoi) showed high ability to inhibit the enzymatic activity. The fractionation of the hexane extract from branches of C. fruticosa led to the isolation of three flavonoids: flavone, 7-methoxyflavone and 3',4',5',5,7-pentamethoxyflavone. The two last compounds showed high ability to inhibit the gGAPDH activity. Therefore, the assayed Meliaceae species could be considered as a promising source of lead compounds against Chagas' disease.

Candida albicans (CA) é considerado como o principal patógeno oportunista em pacientes imunossuprimidos. A maior parte dos fármacos disponíveis para o tratamento de cepas resistentes são altamente tóxicos ou ineficazes. Uma forma de amenizar esse cenário seria através de modificações na estrutura de derivados de azóis que resultassem no aumento da potência e seletividade. Visando esclarecer quais propriedades químicas e estruturais são importantes para atividade antifúngica de derivados de azol, estudos de QSAR 2D clássico e holograma QSAR (HQSAR) foram realizados para um conjunto diverso de 52 derivados de bifonazol com atividade antifúngica. Os descritores topológicos utilizados nos estudos de QSAR 2D clássico originaram modelos com baixa consistência interna (r² = 0,38, q² = 0,27) e poder preditivo nulo (r²pred = -0,6). Por outro lado, a utilização de hologramas moleculares possibilitou a criação de modelos de HQSAR robustos (r² = 0,92, q² = 0,65) e com bom poder preditivo (r²pred = 0,79).

Candida albicans (CA) has been identified as the major opportunistic pathogen in immunosuppressed patients. Most of currently available drugs are either highly toxic or becoming ineffective against resistant strains. An approach to overcome this burden relies on azole derivatives with increased potency and selectivity. Aiming at shedding some light on structural and chemical features that are important for the antifungal activity of azole derivatives, classical 2D QSAR and hologram QSAR (HQSAR) studies were performed for a diverse set of 52 bifonazole derivatives with antifungal activity. Topological descriptors, employed in Classical QSAR studies, resulted in models with low correlation (r² = 0.38, q² = 0.27) and lack of predictive power (r²pred = -0.6). On the other hand molecular holograms afforded HQSAR models with good correlation coefficients (r² = 0.92, q² = 0.65) and good predictive ability (r²pred = 0.79).

Alzheimer's disease (AD) is considered the main cause of cognitive decline in adults. The available therapies for AD treatment seek to maintain the activity of cholinergic system through the inhibition of the enzyme acetylcholinesterase. However, butyrylcholinesterase (BuChE) can be considered an alternative target for AD treatment. Aiming at developing new BuChE inhibitors, robust QSAR 3D models with high predictive power were developed. The best model presents a good fit (r²=0.82, q²=0.76, with two PCs) and high predictive power (r²predict=0.88). Analysis of regression vector shows that steric properties have considerable importance to the inhibition of the BuChE.

A doença de Chagas, causada pelo Trypanosoma cruzi, é endêmica em 15 países na América Latina. Neste trabalho uma coleção de 38 cumarinas foi preparada em solução e testada frente à enzima gliceraldeído-3-fostafo-desidrogenase (gGAPDH) do T. cruzi. A rota sintética foi baseada na condensação de Knoevenagel de diferentes 2-hidroxibenzaldeídos com ácido de Meldrum ou malonato de etila, seguido de O-alquilação e/ou reação de transesterificação. Dentre as cumarinas preparadas, os melhores resultados obtidos para inibir 50% da atividade catalítica da enzima foram entre 80 e 130 µM.

Chagas' disease, caused by Trypanosoma cruzi, is endemic in 15 countries in Latin America. In this work a library of 38 coumarins was prepared in solution phase and evaluated against T. cruzi glycolytic enzyme glyceraldehyde-3-phosphate-dehydrogenase (gGAPDH). The synthetic route was based on the Knoevenagel condensation of different 2-hydroxybenzaldehydes with Meldrum's acid or diethyl malonate, followed by O-alkylation and/or transesterification reactions. Among the prepared coumarins, the best values obtained to inhibit 50% of the enzymatic activity range from 80 to 130 µM.