JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: No período peri-operatório, o risco de anafilaxia deve sempre ser considerado. A incidência de reações alérgicas em anestesia é controversa, variando entre 1/3000 a 1/20.000, com mortalidade entre 3% e 9 %. Neste caso, relata-se o uso do azul de metileno como coadjuvante ao tratamento do choque anafilático refratário à terapêutica tradicional. RELATO DO CASO: Paciente do sexo masculino, 53 anos, submetido a herniorrafia inguinal sob raquianestesia. No final do procedimento, ao receber dipirona (1,5 g), por via venosa, o paciente imediatamente apresentou broncoespasmo, cianose, diminuição da SpO2 e da PAS, culminando com parada cardiorrespiratória. Foi iniciada reanimação cardiorrespiratória com massagem cardíaca externa, seguida de IOT e injeção de adrenalina (1 mg), atropina (1 mg), restabelecendo-se FC de 150 bpm, porém sem pulso palpável. Administrou-se mais 1 mg de adrenalina além de 1 g de hidrocortisona, com restabelecimento de pulso central (8 minutos). Apesar de receber dopamina (20 µg.kg-1.min-1), o paciente manteve-se hipotenso (60 mmHg) até 80 minutos. Administraram-se 100 mg de azul de metileno por via venosa, quando houve aumento da PAS para 85 e 105 mmHg, após a segunda dose. Seguiu-se da diminuição da dose de dopamina de 20 para 10, 7, 5 e, finalmente, 2 µg.kg-1.min-1. CONCLUSÕES: A anafilaxia tem como principal mediador a liberação de histamina, que induz a produção de óxido nítrico (NO), com conseqüente aumento da guanilato ciclase que promove vasodilatação arteriolar por aumento do GMP cíclico. O azul de metileno pode ser útil nestas situações, pois inibe a guanilato ciclase e conseqüentemente a vasodilatação, o que resulta em melhora hemodinâmica.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: The risk of perioperative anaphylaxis should always be considered. The incidence of anesthetic allergic reactions is controversial, varying from 1/3,000 to 1/20,000, with mortality range between 3 and 9%. This report describes the use of methylene blue as coadjuvant drug to treat anaphylaxis refractory to conventional therapy. CASE REPORT: A 53-year-old male patient was submitted to inguinal hernia correction under spinal anesthesia. After receiving 1.5 g intravenous dipirone at surgery completion, he immediately developed bronchospasm, cyanosis, decreased SpO2 and SBP, culminating with cardiac arrest. Resuscitation was started with external cardiac massage followed by tracheal intubation, as well as 1 mg epinephrine and 1 mg atropine injections. Heart rate returned (150 bpm) with no palpable pulse though. Additional 1 mg epinephrine and 1 g hydrocortisone were administered with central pulse recovery (8 minutes). Although receiving dopamine (20 µg.kg-1.min-1), patient remained hypotensive (60 mmHg) until 80 minutes. Intravenous 100 mg methylene blue was then administered with increased SBP to 85 and 105 mmHg after the second dose. Dopamine dose was tapered from 10 to 7, 5 and finally 2 µg.kg-1.min-1. CONCLUSIONS: Histamine is the major anaphylaxis mediator. Inducing nitric oxide (NO) production, it consequently increases guanylate cyclase, which promotes arteriolar vasodilation by increasing cyclic GMP. Methylene blue may be helpful in such situations because it inhibits guanylate cyclase and consequently vasodilation, resulting in hemodynamic improvement.

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: En el período peri-operatorio, el riesgo de anafilaxis siempre debe ser considerado. La incidencia de reacciones alérgicas en anestesia es polémica, variando entre 1/3000 a 1/20.000, con mortalidad entre 3% y 9%. En este caso, se relata el uso del azul de metileno como coadyuvante al tratamiento del choque anafiláctico refractario a la terapéutica tradicional. RELATO DEL CASO: Paciente del sexo masculino, 53 años, sometido a herniorrafia inguinal bajo raquianestesia. Al final del procedimiento, al recibir dipirona (1,5 g), por vía venosa, el paciente inmediatamente presentó broncoespasmo, cianosis, disminución de la SpO2 y de la PS, culminando con parada cardiorrespiratoria. Fue iniciada la reanimación cardiorrespiratoria con masaje cardíaco externo, seguida de IOT e inyección de adrenalina (1 mg), atropina (1 mg), restableciéndose FC de 150 lpm, sin embargo sin pulso palpable. Se administró más 1 mg de adrenalina además de 1 g de hidrocortisona, con restablecimiento de pulso central (8 minutos). A pesar de recibir dopamina (20 µg.kg-1.min-1), el paciente se mantuvo hipotenso (60 mmHg) hasta 80 minutos. Se administraron 100 mg de azul de metileno por vía venosa, cuando hubo aumento de la PS para 85 y 105 mmHg, después de la segunda dosis. Se siguió a la disminución de la dosis de dopamina de 20 para 10, 7, 5 y, finalmente, 2 µg.kg-1.min-1. CONCLUSIONES: La anafilaxis tiene como principal mediador la liberación de histamina, que induce la producción de óxido nítrico (NO), con consecuente aumento de guanilato ciclase que promueve vasodilatación arteriolar por aumento del GMP cíclico. El azul de metileno puede ser útil en estas situaciones, pues inhibe la guanilato ciclase y consecuentemente la vasodilatación, lo que resulta en una mejoría hemodinámica.

OBJETIVO: Apresentar uma revisão e análise crítica sobre a utilização do óxido nítrico (NO) pela via inalatória em cirurgia cardíaca. MÉTODO: metanálise de artigos publicados e inseridos no banco de dados MEDLINE da National Library of Medicine dos Estados Unidos da América. Foram enfatizados aspectos da biologia do NO, mecanismos de ação seletiva do NO pela via inalatória, aspectos técnicos e éticos, aplicações clínicas em cirurgia cardíaca, além de uma análise crítica procurando demonstrar a atual posição da utilização do NO pela via inalatória. RESULTADO: As principais evidências foram: a) O NO inalado é reconhecido, atualmente, como um valioso recurso farmacológico da medicina intensiva neonatal e pediátrica, e para a cirurgia cardiopulmonar; b) Outras aplicações em adultos, como a doença pulmonar obstrutiva crônica e a síndrome da angústia respiratória do adulto, necessitam de cuidadosa observação; c) A terapêutica com o NO inalado é relativamente barata, mas não deve ser utilizada em todos os pacientes, com base nos paradigmas de sua eficiência e potencial toxicidade; d) As recentes descobertas de seus efeitos antiinflamatórios e extrapulmonares abrem novos horizontes para futuras aplicações. CONCLUSÃO: Embora seja evidente a extrema variabilidade da resposta vasodilatadora pulmonar seletiva do NO inalado, serviços que tratam pacientes portadores de distúrbios respiratórios, principalmente associados à hipertensão pulmonar, devem dispor do NO inalado como recurso terapêutico. Na ausência de ensaios envolvendo grande número de pacientes, e, apesar de seu potencial tóxico, o NO inalado deve ser utilizado com extremo rigor técnico, como uma prova terapêutica que pode salvar vidas.

PURPOSE: To present a literature review and critical analysis about the inhaled nitric oxide (NO) application in heart surgery. METHOD: metaanalysis of published papers indexed in the MEDLINE database of the United States National Library of Medicine. Points emphasized were: the NO biology, mechanism and selective site of the inhaled NO, technical and ethical aspects, clinical applications in heart surgery. Also, a critical analysis, attempt to demonstrate the current concepts about the inhaled NO therapeutical applications RESULT: The main evidences were: the) Inhaled NO is presently recognized as a valuable pharmacological tool in the milieu of the neonatal and pediatric intensive medicine and cardiothoracic surgery; b) Other adult applications, as obstructive lung disease and acute respiratory distress syndrome, need careful observations; c) The inhaled NO therapeutics is relatively inexpensive, but it is important to consider that it should not be used in all patients, based on paradigms of efficiency and potential toxicity; d) The recent discoveries of their anti-inflammatory effects and non pulmonary effects open new horizons for future applications. CONCLUSION: Although it is evident the extreme variability of the inhaled NO pulmonary vasodilatatory selective effect, medical centers that treat patients with cardiopulmonary diseases, mainly associate to pulmonary hypertension, owe disposal of this therapeutic resource. In the absence of trials involving great number of patients, and, in spite of its potential toxicity, the inhaled NO therapeutics have to be used under rigid technical protocols to save lives.

A maior complicação que pode limitar a evolução a longo prazo de um transplante cardíaco é o desenvolvimento de doença arterial coronariana. Esta forma de doença coronariana é distinta da doença coronariana aterosclerótica de pacientes não submetidos a transplante cardíaco. Evidências atuais, obtidas mediante a ecografia intravascular, demonstraram que a ocorrência de uma disfunção endotelial precoce, principalmente mediada pela expressão da isoforma induzível da óxido nítrico sintetase (iNOS) e associa-se com desenvolvimento de aterosclerose no aloenxerto durante o primeiro ano após o transplante. Esta revisão foi elaborada começando pelos conceitos básicos (descrição da enzima NOS e suas isoformas conhecidas; breve comparação entre elas), revisando-se, na seqüência, a disfunção endotelial coronariana pós-transplante cardíaco do ponto de vista específico da função enzimática da NOS. No transplante cardíaco a iNOS promove rejeição aguda, mas previne a crônica. A relação entre estes efeitos completamente opostos permanece desconhecida, sabendo-se que são mecanismos diferentes dependentes do tempo.

A major complication that can limited the evolution of a cardiac transplantation over the long term is the development of accelerated coronary arteriosclerosis. This form of coronary disease is different from the atherosclerotic coronary disease of patients not submitted to cardiac transplantation. Current evidence obtained by intravascular ultrasound, has demonstrated that the occurrence of a precocious endothelial dysfunction, mainly mediated by the inducible isoform of the nitric oxide synthase (iNOS) expression, is associated with the development of atherosclerosis in cardiac allografts during the first year of the transplant. This review was developed starting with basic concepts (description of the enzyme and its known isoforms; a brief comparison between them), reviewing the coronary endothelial dysfunction after cardiac transplantation, from the specific point of view of the NOS enzymatic function. In cardiac transplantation iNOS promotes acute rejection but prevents chronic episodes. The relationship between these opposing effects remains unknown we only know that they are different mechanisms which are time-dependent.

Estudos prévios demonstraram que o comprometimento da produção de EDRF/NO mediada por receptores, após isquemia global e reperfusão, possa ser devido a uma disfunção de G-proteínas que liga os receptores da célula endotelial à via da síntese de EDRF/NO. O presente trabalho experimental sugere que a criocardioplegia cristalóide, associada a hipotermia tópica, previne ou pode reverter, em parte, a disfunção endotelial nas mesmas condições. Mais estudos serão necessários para conclusões mais definitivas, pois as análises estatísticas mais acuradas sugeriram aumento da amostragem. Este detalhe talvez seja devido às grandes dificuldades de uniformização relacionada a este tipo de experimentos. Além disso, demonstrou-se pela primeira vez que a hipotermia, por si só, pode estimular a liberação de EDRF/NO pelo endotélio vascular. Isto sugere que o endotélio possa ser um importante sensor de mudanças da temperatura sangüínea e tem importantes implicações para o entendimento da fisiologia da CEC e dos mecanismos locais de auto-regulação.

Previous experiments showed evidence of impaired receptor-mediated production of EDRF/NO following reperfusion injury could be due to G-protein dysfunction which links endothelial cell receptors to the pathway of EDRF/NO synthesis. This experimental research suggested that criocrystalloid cardioplegia, associated to topic hypotermia, could prevent or reverse the endothelium disfunction under same experimental conditions. More experiments will be necessary to get definitive conclusions, because fine statystical analysis suggested increasing the number of experiments. Otherwise, the present study proved for the first time that hypothermia alone can cause the release of PGI2 and EDRF/NO from the endothelium. This suggests that the endothelium could be an important temperature sensor and has important implications for the understanding of cardiopulmonary bypass physiology and local vascular autoregulation.

O presente ensaio experimental estudou o efeito da infusão de solução cardioplégica cristalóide a altas pressões sobre a função endotelial de artérias epicárdicas de cães. Não se encontraram alterações a nível de receptores (curvas dose-respostas à ACH e ADP; da transdução do sinal iniciado nos receptores/sitema de G-proteínas (fluoreto de sódio) e nos processos intracelulares da produção de EDRF/ NO (fosfolipase C e ionóforo do cálcio A23187). A função da musculatura lisa vascular não foi afetada quando se analisaram as respostas relaxantes (nitroprussiato de sódio e isoproterenol) e contrateis (KCI e prostaglandina 2alfa). Estes achados permitem as seguintes considerrações especulativas: a) O barotrauma produzido pela infusão da cardioplegia cristalóide a altas pressões ocorreria apenas em circulações coronarianas previamente doentes? b) Uma vez que as infusões duraram de 2 a 3 minutos, seria o barotrauma coronariano um fenômeno dependente do tempo de infusão? c) Para que ocorra o barotrauma seriam necessários níveis mais elevados de potássio? d) Questionar a existência do fenômeno do barotrauma coronariano produzido pela infusão de soluções cadioplégicas pelo menos nas condições experimentais utilizadas, e) A metodologia empregada estuda apenas as reatividades vasculares de artérias coronárias epicárdicas. Estas artérias seriam menos sensíveis aos efeitos da pressão de infusão da cardioplegia do que a microcirculação coronariana? f) Seria a circulação coronária do cão menos sensível a altas pressões do que do homem? Estas observações experimentais sugerem que a infusão de cardioplegia cristalóide, moderadamente hipocalêmica, a altas pressõe em um tempo de 2 a 3 minutos, não interfere com a produção de EDRF/NO pelo endotélio de coronárias epicárdicas do cão.

Experiments were performed in "organ chambers" to investigate if high pressures infusions of crystalloid cardioplegia effect the endothelium function of epicardic canine coronary arteries. These experiments did not show any alterations at level of receptors (dose-response curves to ACH and ADP); signal transduction/G-proteins (dose-response curve to sodium fluoride); intracellular mechanisms of the EDRF/NO release (dose-response curves to phospholipase C and calcium ionophores A23187). The smooth muscular relaxant function (dose-response curves to sodium nitroprusside and isoproterenol) and contarctions (doseresponse curves to KCI and PGF2alpha) were also preserved. These experimental observations allow the following speculative considerations: a) Should barotrauma be a phenomenon present only in damaged coronary circulation? b) All infusion were performed in no more than two or three minutes. Is cardioplegia barotrauma a phenomenon time-dependente? c) High levels of potassium could be associated with barotrauma, d) Cardioplegia barotrauma is a fancy, at least in our experimental conditions? e) Experiments in "organ chambers" study only epicardic arteries. Could barotrauma damage the microcirculation? f) The canine coronary circulation is less affeccted by high pressure than human coronaries? These data are suggestive that crystalloid moderately hyperkalemic infusions at high pressures for two or three minutes, do not impair the endothelium release of EDRF/NO of canine epicardic coronary arteries.

Relata-se a restauração da resistência vascular sistêmica com o uso do azul de metileno (AM) em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca com e sem circulação extracorpórea. Todos os pacientes apresentaram no pós-operatório imediato quadro de taquicardia, oligúria, manutenção da perfusão periférica e importante hipotensão arterial sistêmica, retrataria a grandes doses de catecolaminas. As avaliações hemodinâmicas pela técnica de termodiluição com cateter de Swan-Ganz monstraram padrão compatível com síndrome vasoplégica, com índice de resistência vascular sistêmica média de 868 dina. s. cm5, sem resposta a drogas vasoativas. À semelhança do choque endotóxico, a síndrome foi interpretada como decorrente da estimulação da enzima óxido nítricosintetase com conseqüente formação de óxido nítrico (NO) pelas células endoteliais. Utilizou-se então AM, como bloqueador do NO no sistemaguanililciclase/guanino-monofosfatociclase, na dose de 1,5 mg/kg peso, em infusão intravenosa por uma hora. O restabelecimento do tônus vascular sistêmico (IRVS = 1693 dina. s. cm5) com normalização da pressão arterial e do quadro clínico, foi efetivo e rápido, mostrando ser o AM uma promissora droga na diminuição da morbi-mortalidade da síndrome vasoplégica.

The restoration of the systemic vascular resistance employing methylene blue (MB) in 6 patients after cardiac surgery with and without cardiopulmonary bypass is reported. All patients presented, during the immediate postoperative period, tachycardia, oligury, good peripheral perfusion and important systemic arterial hypotension not responsible to large doses of catecholamines infusion. The hemodynamic analysis, using the Swan-Ganz thermodilution technique, showed a profile compatible with vasoplegic syndrome, with the mean index of systemic vascular resistance of 868 dyne.s.cm5, similarly to the endotoxic shock this syndrome was assumed to be caused by nitric oxide synthase stimulation and release of nitric oxide (NO), by endothelial cells. Once released, NO stimulates solube guanylate cyclase, and thereby activates the production of cyclic guanosine 3',5' monophosphate (cGMP) resulting in relaxation. Methylene blue was administered to block the NO action by inhibiting the soluble guanylate cyclase at doses of 1.5 mg/kg during one hour intravenous infusion. Systemic vascular tone restoration (IRVS = 1693 dyne.s.cm5), with normal arterial pressure and clinical performance, were effective and fast, showing MB as a pharmacological tool able to reduce morbidity and mortality of the vasoplegic syndrome.

Este estudo mostra alguns aspectos da função endotelial relacionados, diretamente, com a cirurgia cardíaca: 1) Após isquemia miocárdica global seguida de reperfusão, o endotélio coronariano perde a habilidade de expressar vasodilatação endotélio-dependente mediada por receptores, ao passo que o relaxamento endotélio-dependente mediado pelo cálcio ionóforo A23187 e a fosfolipasec C, que não dependem de estimulação de receptores, encontra-se inalterada. O relaxamento produzido pelo fluoreto de sódio, o qual atua através de G-proteína(s), encontra-se comprometido. Estes experimentos indicam que o comprometimento da produção de EDRF/NO mediada por receptores após a lesão de reperfusão possa ser devido a uma disfunção de G-proteínas que liga os receptores da célula endotelial à via da síntese de EDRF/ NO; 2) Quarenta e cinco minutos de parada cardioplégica de corações de cães, pela solução St.Thomas não comprometem a produção de EDRF/NO em artérias epicárdicas coronárias. Estudos farmacológicos in vitro semelhantes, testando-se os efeitos da solução UW, suportaram o conceito de que ela não lesa o endotélio coronariano sendo segura para a preservação cardíaca durante transplantes cardíacos; 3) Em segmentos de artérias coronárias, renais, femorais, e em segmentos de artéria pulmonar, a protamina induziu vasodilatação endotélio-dependente, mediada pela estimulação da liberação de EDRF/NO. Nas circulações coronariana e sistêmica, ao contrário do que se verificou nos experimentos envolvendo a circulação pulmonar, este efeito foi independente da presença de heparina; 4) Em 83% dos ensaios biológicos, o efluente da AMI esquerda induziu um relaxamento maior do anel coronariano bioensaiado do que o efluente da AMI direita,por liberação basal de EDRF/NO. Este inibe a adesividade e a agregação plaquetárias e a aterogêne, contribuindo para os resultados superiores obtidos quando se utiliza esta artéria para a revascularização do miocárdio. Quando expostos à hipoxia, as atividades vasodilatadoras da AMI e da veia safena foram maiores. Esta acentuação da vasodilatação causada pela hipoxia foi inibida pelo tratamento com a indometacina, e, rapidamente, revertida, quando se restabeleceu a normóxia.

This study shows some aspects of endothelial function closely related with cardiac surgery: 1) Following global myocardial ischemia and reperfusion, the coronary endothelium has an impaired ability to express endothelium-dependent vasodilation to the receptor-dependent agonists while endothelium-dependent relaxation to the receptor-independent A23187 and phospholipase C is unaltered. The relaxation to sodium fluoride, which acts on a pertussis toxin-sensitive G-protein is impaired. These experiments indicate that impaired receptor-mediated production of EDRF/NO following reperfusion injury could be due to G-protein dysfunction in the pathway which links endothelial cell receptors to the pathway of EDRF/NO synthesis; 2) Forty-five minutes of cardioplegic arrest of the canine heart does not alter the production EDRF/NO in the epicardial coronary artery. Similar experiments support the concept that UW solution is safe for cardiac preservation during heart transplantation; 3) In coronary, renal, femoral and pulmonary arterial segments, protamine induced endothelium-dependent vasodilation mediated by the stimulated release of EDRF/NO. In the pulmonary circulation, differently of the coronary, renal and femoral arteries, protamine-induced endothelium-dependent vasodilation could be inhibited by comparable amounts of heparin, and this effect was overcome by adding additional protamine; 4)ln 83% of the superfusion experiments, effluent from the left IMA induced greater relaxation of the bioassay ring than did the right IMA due to the basal release of EDRF/NO. Because EDRF/NO induces vasodilation and also inhibits platelet adhesion, platelet aggregation, and atherogenesis, luminal release of EDRF/NO by the IMA could contribute to superior results when the artery is used in bypass grafting. Upon exposure of the grafts to hypoxia, the vasodilator activity of effluent from both IMA and saphenous vein grafts was augmented.This hypoxic augmentation could be inhibited by indomethacin treatment and the relaxation was quickly reversed with return to normoxia.