Abstract Introduction: The immediate-release solid oral products containing very soluble and permeable drugs are candidates for the biowaiver process. This work aims to compare in vitro, in silico, and in vivo data to establish if previously published prednisone oral tablet formulations are biowaiver candidates. Method: To achieve this goal, permeation studies were conducted on Caco-2 cells. A previous bioequivalence study between the test and the reference drug product was applied on an in silico evaluation using Gastroplus® to assess the bioequivalence of two other previously proposed formulations. Results: The apparent permeability coefficient for prednisone presented a value of 3.69 x 10-5 cm/s in 180 minutes. The bioequivalence study shows that the tested and reference product was equivalent. The in silico simulations successfully predicted the pharmacokinetics of the tested and the other two formulations since they were validated with the in vivo study. Both exhibit the same plasma concentration vs. time profiles. Conclusions: Through the in silico results, it is possible to infer that the other two formulations tested may be bioequivalent concerning the reference product. This result may be helpful in biowaiver requesting. Toward to reduce costs and the use of human beings in bioequivalence studies, this approach could be an essential way to work in the pharmaceutical industry.

Resumen Introducción: Los productos orales sólidos de liberación inmediata que contienen fármacos muy solubles y permeables son candidatos para el proceso de bioexención. Este trabajo tiene como objetivo comparar datos in vitro, in silico e in vivo para establecer si las formulaciones de comprimidos orales de prednisona publicadas anteriormente son candidatas a la bioexención. Método: Para lograr este objetivo se realizaron estudios de permeación en células Caco-2. Se aplicó un estudio de bioequivalencia previo entre la formulación de prueba y el medicamento de referencia en una evaluación in silico utilizando Gastroplus® para evaluar la bioequivalencia de otras dos formulaciones propuestas anteriormente. Resultados: El coeficiente de permeabilidad aparente para prednisona presentó un valor de 3,69 x 10-5 cm/s en 180 minutos. El estudio de bioequivalencia muestra que el producto probado y de referencia era equivalente. Las simulaciones in silico predijeron con éxito la farmacocinética de las formulaciones probadas y las otras dos, ya que fueron validadas con el estudio in vivo . Ambos exhiben los mismos perfiles de concentración plasmática frente a tiempo. Conclusiones: A través de los resultados in silico , es posible inferir que las otras dos formulaciones ensayadas pueden ser bioequivalentes respecto al producto de referencia. Este resultado puede ser útil en la solicitud de bioexenciones. Para reducir los costos y el uso de seres humanos en los estudios de bioequivalencia, este enfoque podría ser una forma esencial de trabajar en la industria farmacéutica.

Resumen Introducción: Los estudios de Bioequivalencia demuestran la equivalencia en la calidad biofarmacéutica entre el producto farmacéutico multifuente y el medicamento de referencia, permitiendo el establecimiento de puentes entre las pruebas preclínicas y los ensayos clínicos asociados con el medicamento de referencia. La Metformina clorhidrato es el fármaco de primera elección para el tratamiento de la diabetes mellitus II y pertenece a la clase 3 del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica. Objetivo: Establecer mediante pruebas de disolución in vitro, si 4 productos farmacéuticos multifuentes de liberación inmediata, de administración peroral, con Metformina clorhidrato, comercializados en Bolivia son bioequivalentes en relación con el producto de referencia, a través de un diseño experimental, con significancia estadística. Método: Se elaboraron perfiles de disolución de cada producto, tomando en cuenta las condiciones del método del ensayo de disolución establecido en la monografía “Metformina, tabletas” de la USP 39, considerando seis tiempos de muestreo. Se realizó el análisis cinético de los datos de porcentaje disuelto acumulado de los perfiles de disolución versus el tiempo. Se empleó el método de modelo independiente para comparar los perfiles de disolución de los productos a través del cálculo de los factores de diferencia (f1) y de similitud (f2) recomendados para estudios de bioexención por la Organización Mundial de la Salud. Resultados: Todos los productos tomados en cuenta en la investigación cumplieron satisfactoriamente los análisis de Control de Calidad. Los resultados del estudio de Bioequivalencia mostraron que existen diferencias estadísticamente significativas entre los productos del estudio. Conclusión: En este estudio no se demostró la Bioequivalencia in vitro de los productos B, C, D y E con relación al producto de referencia A, con base en pruebas de disolución in vitro

Abstract Introduction: Bioequivalence studies demonstrate the equivalence in biopharmaceutical quality between the multi-source pharmaceutical product and the reference medicine, allowing the establishment of bridges between preclinical tests and clinical trials associated with the reference medicine. Metformin hydrochloride is the drug of first choice for the diabetes mellitus II treatment and belongs to class 3 of the Biopharmaceutical Classification System. Objective: Establish by in vitro dissolution tests, whether 4 multisource pharmaceutical products of immediate release and peroral administration, with Metformin hydrochloride, marketed in Bolivia are bioequivalent in relation to the reference product, through an experimental design, with statistical significance. Method: Dissolution profiles were prepared for each product, taking into account the conditions of the dissolution test method established in the "Metformin, tablets" monograph of USP 39, considering six sampling times. The kinetic analysis of the accumulated dissolved percentage data of the dissolution profiles versus time was performed. The independent model method was used to compare the dissolution profiles of the products by calculating the difference factor (f1) and similarity factor (f2) recommended for Biowaiver studies, by the World Health Organization. Results: All the products taken into account in the investigation, satisfactorily fulfilled the Quality Control analysis. The results of the Bioequivalence study showed that there are statistically significant differences between the products of the study. Conclusion: In this study the in vitro bioequivalence of the products B, C, D and E in relation to the reference product A was not demonstrated, based on in vitro dissolution tests

The global economic crisis and its impact on public finances in most developed countries are giving rise to cost-containment policies in healthcare systems. Prevailing legislation on medication requires the safety, quality, and efficacy of these products. A few countries include efficiency criteria, primarily for new medication that they wish to include in public financing. The appropriate use of generic and "biosimilar medication" is very important for maintaining the financial equilibrium of the Health Services. The problem in Latin America is that not all multisource products are bioequivalent and not all countries have the resources to conduct bioequivalence studies in vivo. The European Medicines Agency in 2005 adopted guidelines on "biosimilar medicines" and thirteen of them were subsequently approved for general release. Benchmarking of this model by other countries would be important. The influence of the pharmaceutical industry on political and administrative areas is enormous and control is necessary. The pharmaceutical companies claim that they act with corporate social responsibility, therefore, they must ensure this responsibility toward society.

La crisis económica y su impacto en las finanzas públicas en la mayoría de los países desarrollados, están originando políticas de contención del gasto en los servicios de salud. Las leyes actuales del medicamento exigen calidad, seguridad y eficacia de estos productos. Algunos países incluyen criterios de eficiencia para los nuevos medicamentos que desean ser incluidos en la financiación pública. El consumo apropiado de genéricos y "medicamentos biosimilares" es muy importante para mantener el equilibrio financiero de los servicios de salud. El problema en América Latina es que no todos los productos multifuentes son bioequivalentes y no todos los países tienen los recursos necesarios para realizar los estudios de bioequivalencia in vivo. La Agencia Europea del Medicamento en 2005 aprobó la directriz sobre "medicamentos biosimilares" y después se han autorizado trece de ellos para su comercialización. El referenciamiento de este modelo por otros países seria importante. La influencia de la industria farmacéutica sobre las áreas políticas y administrativas es necesario controlarla. Las compañías farmacéuticas afirman que actúan con responsabilidad social corporativa, por ello, se debería garantizar el cumplimiento de la misma con la sociedad.

The global economic crisis and its impact on public finances in most developed countries are giving rise to cost-containment policies in healthcare systems. Prevailing legislation on medication requires the safety, quality, and efficacy of these products. A few countries include efficiency criteria, primarily for new medication that they wish to include in public financing. The appropriate use of generic and "biosimilar medication" is very important for maintaining the financial equilibrium of the Health Services. The problem in Latin America is that not all multisource products are bioequivalent and not all countries have the resources to conduct bioequivalence studies in vivo. The European Medicines Agency in 2005 adopted guidelines on "biosimilar medicines" and thirteen of them were subsequently approved for general release. Benchmarking of this model by other countries would be important. The influence of the pharmaceutical industry on political and administrative areas is enormous and control is necessary. The pharmaceutical companies claim that they act with corporate social responsibility, therefore, they must ensure this responsibility toward society.

La crisis económica y su impacto en las finanzas públicas en la mayoría de los países desarrollados, están originando políticas de contención del gasto en los servicios de salud. Las leyes actuales del medicamento exigen calidad, seguridad y eficacia de estos productos. Algunos países incluyen criterios de eficiencia para los nuevos medicamentos que desean ser incluidos en la financiación pública. El consumo apropiado de genéricos y "medicamentos biosimilares" es muy importante para mantener el equilibrio financiero de los servicios de salud. El problema en América Latina es que no todos los productos multifuentes son bioequivalentes y no todos los países tienen los recursos necesarios para realizar los estudios de bioequivalencia in vivo. La Agencia Europea del Medicamento en 2005 aprobó la directriz sobre "medicamentos biosimilares" y después se han autorizado trece de ellos para su comercialización. El referenciamiento de este modelo por otros países seria importante. La influencia de la industria farmacéutica sobre las áreas políticas y administrativas es necesario controlarla. Las compañías farmacéuticas afirman que actúan con responsabilidad social corporativa, por ello, se debería garantizar el cumplimiento de la misma con la sociedad.

Objetivo: El objetivo de este estudio es comparar la bioequivalencia de dos formulaciones de tabletas de metformina de 850 mg: Glucophage® del Laboratorio Merck Santè (producto de referencia) y metformina de Laboratorios Winthrop Pharmaceuticals de Colombia SA (producto de prueba), en voluntarios colombianos sanos. Métodos: Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado, en dos períodos y con un tiempo de lavado de dos semanas, en 24 voluntarios sanos, hombres y mujeres, que recibieron una dosis única de metformina de 850 mg, con 240 ml de agua, después de 12 horas de ayuno. Luego de la administración del medicamento, se recolectaron muestras de sangre durante 24 horas y las concentraciones plasmáticas de metformina se determinaron con un método de HPLC validado. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos: Cmax, AUC0-96h, AUC0-∞, y Tmax. Las formulaciones se consideraron bioequivalentes si la relación de la media transformada a ln de Cmax y AUC0-∞ estaba dentro del rango de bioequivalencia de 80% a 125%. Resultados: El Anova de los datos transformados a ln de Cmax y AUC0-∞ indicaron que ninguno de los efectos analizados (formulación, período, variación intra e intersujetos y arrastre) fueron estadísticamente significativos. La media (±SD) de los parámetros obtenidos para los productos de prueba y de referencia, respectivamente, fueron: Cmax 1217.38 (± 251.72) ng/ml vs. 1305.25 (± 301.06) ng/ml, AUC0-96h 1363.49 (± 315.51) ng.h/ml vs. 1584.82 (± 368.75) ng.h/ml, AUC0-∞, 7155.75 (± 1440.74) ng.h/ml vs. 7777.08 (± 1896.49) ng.h/ml, and Tmax 2.57 (± 0.93) h vs. 2.22 (± 0.94) h. El intervalo de confianza de la relación logarítmica del AUC0-∞ y Cmax se encontró dentro del rango de 80% a 125%. Conclusiones: En este estudio en voluntarios sanos colombianos, la comparación de una formulación de prueba de tabletas de metformina de 850 mg, con una formulación de referencia, cumplió los criterios de bioequivalencia teniendo como base los parámetros farmacocinéticos AUC0-∞ and Cmax.

Purpose: The aim of this study was to compare the bioavailability of two formulations of metformin 850 mg tablets: Glucophage® from Merck Santè laboratories (reference product) and Metformin from Winthrop Pharmaceuticals de Colombia SA (test product) in healthy Colombian volunteers. Methods: A random, double blind, two-period, two-week wash out period, crossover study was performed in 24 healthy male and female volunteers for a single 850-mg dose of metformin tablets administrated with 240 ml of water after 12 hours of fasting. Once the drug was administrated, blood samples were collected before and within 24 hour, and plasma metformin concentration was determined by using a validated HPLC method. Pharmacokinetic parameters such as Cmax, AUC0-96h, AUC0-∞, and Tmax were determined. The formulations were considered bioequivalent if the logarithmic mean ratios of ln-transformed Cmax and AUC0-∞ values were within the equivalence range of 80%-125%. Results: ANOVA analysis of the ln-transformed Cmax and AUC0-∞ indicated that none of the effects examined (formulation, period, within and between-subjet variances and carry over) was statistically significant. The mean (±SD) of Cmax 1217.38 (± 251.72) ng/ml vs. 1305.25 (± 301.06) ng/ml, AUC0-96h 1363.49 (± 315.51) ng.h/ml vs. 1584.82 (± 368.75) ng.h/ml, AUC0-∞, 7155.75 (± 1440.74) ng.h/ml vs. 7777.08 (± 1896.49) ng.h/ml, and Tmax 2.57 (± 0.93) h vs. 2.22 (± 0.94) h were obtained with test and reference formulations, respectively. These pharmacokinetic parameters presented differences with the results from other published papers. The 90% confidence interval of the logarithmic ratio of AUC0-∞ and Cmax was within the range of 80-125%. Conclusions: In this study in healthy Colombian volunteers, a single 850-mg dose of metformin tablet test formulation met the criteria for bioequivalence to the reference formulation based on pharmacokinetic parameters AUC0-∞ and Cmax.

Antecedentes Los pacientes sometidos a procedimientos de intervención coronaria percutánea, al igual que en pacientes con enfermedad coronaria, deben recibir en forma indefinida tratamiento con ácido acetilsalicílico (AAS) y Clopidogrel. El desarrollo de nuevos productos a base de Clopidogrel a menores costos ayudan a evitar la discontinuación prematura de la terapia antiplaquetaria; entre estos productos desarrollados tenemos la marca Cravid® de Laboratorios LETI S.A.V. y esta debe comparar su efectividad e inocuidad con el patrón internacional de Clopidogrel marca Plavix® de Laboratorios Sanofi Aventis. Métodos: Se realizó un estudio: prospectivo, comparativo, cruzado, aleatorizado, en voluntarios sanos. Cada grupo recibió 1 comprimido de Clopidogrel Leti, CLOP-L o Clopidogrel Sanofi, CLOP-S de 75 mg. en una sola dosis al día durante 7 días continuos. Después de un período de lavado de 7 días recibieron el segundo tratamiento. Se midió la agregación plaquetaria al inicio de cada período y a los 7 días de tratamiento mediante agregometría óptica, con un agregómetro Óptico Modelo 490-2D marca Cronolog, con sistema de autocalibración que trabajó con plasma rico en plaquetas. Lectura 0-100% de paso de luz. Resultados: En ambos grupos se produjo un descenso importante en la agregabilidad plaquetaria a los 7 días de tratamiento de más del 50 % independiente del reactivo de ADP (Helena y Cronolog) utilizado para agregar (P < 0.05). Conclusiones: La relación de las medias e IC del porcentaje de agregación obtenida con las dos diferentes marcas comerciales de ADP se encontraron entre el 80 y 125%, por lo cual se concluye que ambas marcas de Clopidrogrel son bioequivalentes y por lo tanto, son perfectamente intercambiables.

Background The undergoing percutaneous coronary intervention procedures, as in patients with coronary disease should receive treatment indefinitely with acetylsalicylic acid (ASA) and Clopidogrel. Developing new products based on lower costs clopidogrel to help prevent premature discontinuation of antiplatelet therapy, among these products we have developed the brand Cravid® of LETI S,A.V. Laboratories® and this should compare their effectiveness and safety with the international standard Clopidogrel brand Plavix® of Sanofi Aventis Laboratories. Methods: We conducted a study: a prospective, comparative, cross-randomized, in healthy volunteers. Each group received 1 tablet of Clopidogrel Leti, CLO-L or Clopidogrel Sanofi-LCLOP-S 75 mg. in a single dose daily for 7 days. Followed for 7 day-washout period before administration of second treatment. Platelet aggregation was measured at the beginning of each period and 7 days of treatment by agregometría optics. With a agregómetro Optical Model 490-2D. Results: In both groups there was a decrease in platelets add to the 7 days of treatment for more than 50% independent of the reagent ADP (Helena and cronolog) used to add (P <0.05). Conclusions: The mean and CI at 90%, obtained with two different trademarks of ADP were between 80 and 125%, which was concluded that both brands are bioequivalent and are therefore perfectly interchangeable.

Objective: The present study describes the determination of the bioequivalence of the Cuban generic and trade formulations of stavudine, lamivudine, zidovudine, and indinavir. Design: The bioequivalence of each antiretroviral drug (test and reference formulations) was determined in 13 or 14subjects by means of a randomizedcrossover blind study with a wash-outperiod of ten days. Methods: The plasma concentrations were monitored over a period of 12 h after drug administration using a validated HPLC method. The pharmacokinetic parameters were determined by using WinNolin Professional software, Version 2.1. The comparison of the pharmacokinetic parameters was made at 95 % confidence interval using the NCSS 2000 and PASS 2000 trial software (paired t-test, null hypothesis).The bioequivalence study was conducted by the EqivTest software of statistical solutions. ANOVA was utilized with 90 % confidence interval. Results: The present study showed that no significant differences were observed in the means of AUC0-12, AUC0-¥, C max, and T max of both formulations of stavudine, lamivudine zidovudine, and indinavir. It wasconcluded that the studied pharmacokinetic parameters are withinthe established range. The ranges for Cmax, AUC0-12, and AUC0-¥ were 80-125 %, whereasthe range for Cmax of zidovudine was 70-143 %. Conclusion: These results prove that the Cuban generic antiretroviralsare bioequivalent to their respective innovatory products in terms ofthe rate and extent of absorption

Objetivo: El presente estudio describe los estudios de bioequivalencia de los genéricos cubanos antirretrovirales estavudina, lamivudina, zidovudina e indinavir con respecto a sus productos innovadores. Diseño: Los estudios de bioequivalencia de cada antirretroviral estudiado (formulación de prueba, P y referencia, R), se realizaron en 13 ó 14 sujetos, según el caso con la utilización de las medias en un estudio aleatorio, cruzado y a dosis única con un período de lavado de 10 días. Métodos: Las concentración de los antirretrovirales en plasma se monitorearon durante un período de 12 h después de la administración de estos, mediante el uso de métodos validados de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Los parámetros farmacocinéticos se determinaron con el uso el software profesional WinNolin, versión 2.1. La comparación de los parámetros farmacocinéticos se realizó con un intervalo de confianza del 95 % con la utilización del software NCSS 2000 PASS 2000 (hipótesis nula). Para el estudio de bioequivalencia se usó el software Equiv Test de soluciones estadísticas, empleando ANOVA con el 90 % de intervalo de confianza. Resultados: El presente estudio mostró que no se observaron diferencias significativas en las medias de AUC0-12, AUC0-¥, Cmax y Tmax de ambas formulaciones de estavudina, lamivudina, zidovudina e indinavir. Se concluye que los parámetros farmacocinéticos estudiados se encuentran dentro de los rangos establecidos siendo 80-125 % para Cmax, AUC0-12, y AUC0-¥. En el caso de Cmax de la zidovudina el rango fue 70-143 %. Conclusión: Estos resultados avalan que los genéricos antirretrovirales cubanos son bioequivalentes con sus respectivos productos innovadores en términos de velocidad y magnitud de la absorción

INTRODUCCIÓN: la metformina es un antihiperglicemiante útil en el manejo de la diabetes mellitus tipo II, del que se encuentran en el mercado colombiano tanto el producto innovador como diferentes formulaciones genéricas. Para garantizar la seguridad y eficacia de estas últimas, es necesario demostrar su bioequivalencia con respecto al producto innovador. OBJETIVO: determinar si el producto Dimefor®/Metformina MK es bioequivalente con el producto Glucophage® (referencia) cuando se administran en dosis iguales a un grupo de voluntarios sanos. MÉTODO: el estudio se realizó sobre veinticuatro voluntarios que cumplieron con los requisitos de inclusión y decidieron participar espontáneamente después de ser informados sobre su función en el estudio. Se utilizó un diseño aleatorio cruzado, en dos períodos, dos secuencias y doble ciego. Se administró una dosis única de 850 mg de cada producto y se tomaron muestras de sangre por un período de 24 horas. La cuantificación de la metformina se realizó por HPLC (High Performance Liquid Chromatography). Para la determinación estadística de bioequivalencia se utilizó la prueba de Schuirmann. RESULTADOS: los dos productos fueron bioequivalentes con intervalos de confianza contenidos entre 80.0% y 125.0% para ln ABC0-∞ (84.6%-100.0%), ln Cmax (89.1%-109.0%) e ln ABC0-Tmax (83.4%-101.4%) y entre 80.0% y 120.0% para Tmax (85.1% y 109.8%).

INTRODUCTION: Metformin is an orally active antidiabetic agent used to treat type II diabetes; it is found in the Colombian market in both the innovator brand and the generic formulations. The latter have to prove some biopharmaceutical quality outcomes to guarantee interchangeable proprieties. Objective: To determine whether the drug Dimefor®/Metformina MK is bioequivalent to the reference product Glucophage®, when the products are administrated, at the same dose, to a group of healthy volunteers. METHOD: The study was made with 24 healthy volunteers who met the inclusion criteria and spontaneously decided to participate after being thoroughly informed. We used a two-sequence threeperiod randomized, crossed and double-blind study. The volunteers took an 850 mg dose of each medicine; then, blood samples were taken throughout 24 hours and the metformin quantification in plasma was determined by High Performance Liquid Chromatography with UV detection (HPLC/UV). For statistical analysis, Schuirmann's test was used. RESULTS: The study showed that both preparations are bioequivalent; confidence intervals for ln AUC0-∞", ln Cmax, ln AUC0-Tmax and Tmax were [84.6-100.0%], [89.1-109.0%], [83.4-1.4%] and [85.1-109.8% ], respectively.

A comparative bioavailability study was conducted in order to test the bioequivalence between two formulations of clarithromycin in suspension 250 mg/5 mL, a local formulation (Pre-Clar®), and the original product (Klaricid®). In both cases, a single oral dose of 500 mg was used. A microbiological assay was used to determine the antibiotic plasmatic concentrations. The assay is based on the correlation between the inhibition of bacterial growth in agar plates and the plasmatic concentration of clarithromycin. A total of twelve healthy young volunteers participated and completed the study protocol, which was approved by the local ethic committee. None of the pharmacokinetic parameters such as peak plamatic level (Cmáx), half-live (t1/2), area under the curve of plasmatic levels vs time, from 0 to inifinity (ABC0-¥) and velocity rate constant (Kabs), showed significant differences for both products. According to the guidelines recommended by the FDA and by means of our findings, we can assure that Pre-Clar® and Klaricid® in suspension are bioequivalents. Therefore, we may assume that both products are interchangeable without compromising clinical efficacy.

Se realizó un estudio comparativo de biodisponibilidad, para evaluar la bioequivalencia entre dos formulaciones de claritromicina en suspensión de 250 mg/5 mL, una nacional (Pre-Clar®), y el innovador del mercado (Klaricid®). En ambos casos, se administró una dosis de 500 mg. Se utilizó un ensayo microbiológico para determinar las concentraciones plasmáticas del antimicrobiano. El ensayo está basado en la correlación entre la inhibición del crecimiento bacteriano y la concentración plasmática de claritromicina. Un total de 12 voluntarios, jóvenes sanos, participaron y completaron el protocolo del estudio, el cual fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile. Los parámetros farmacocinéticos de concentración plasmática máxima (Cmáx), tiempo de vida media (t1/2), área bajo la curva concentraciones plasmáticas versus tiempo, desde cero a infinito (ABC0-¥) y la constante de velocidad de absorción (Kabs), no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los productos utilizados. De acuerdo a los criterios recomendados por la FDA y sobre la base de nuestros resultados, se concluye que las formulaciones en suspensión pediátrica de 250 mg/5 mL Pre-Clar® y Klaricid® son bioequivalentes asumiéndose que tendrán igual eficacia clínica.