ABSTRACT Introduction: An epidemic of chronic kidney disease (CKD) of devastating consequences has been taking place in El Salvador over the last few decades. In a significant portion of affected subjects, no other common cause of chronic kidney disease is present, such as diabetes and hypertension. This illness is usually called Chronic Kidney Disease from Non-Traditional Causes (CKDnT). Previous studies have shown a high prevalence of exposure to agrochemicals in affected populations, particularly in rural areas. In addition to sustained exposure to agrochemicals, the other leading hypothesis to explain this epidemic is prolonged exposure to high temperatures and dehydration in a context of exhausting agricultural work. Objectives: To assess the possible causal effect of exposure to agrochemicals in the emergence of the CKD epidemic in the adult population of El Salvador. Methods: We conducted a case-control analysis based on the 2015 survey of Chronic Diseases in Adults in El Salvador, a national probabilistic sample that covered 4,817 adults ≥20 years old. Those suffering from CKD were considered cases; the rest were managed as controls. Self-reported agrochemical exposures, other risk factors and health conditions were recorded. For binary exposures, the odds ratio (OR) of CKD and CKDnT was estimated. For variables measuring length of exposure, the average values for cases and for controls were compared. In all cases, the corresponding 95% confidence intervals were calculated. Multivariate logistic regression was used to examine the association between exposure to agrochemicals and CKD while controlling for potential confounding variables. Results: Regardless of how past exposure to agrochemicals was characterized (e.g., contact with paraquat or aerial fumigation) the OR of both CKD and CKDnT was always greater than 1.0 (range, 1.36 to 3.75). Similarly, the average number of years of exposure was consistently higher for cases than for controls for all continuous variables examined (greater than 2 years in most cases). Conclusions: The results of this study are consistent with previous epidemiologic and toxicological evidence and support the hypothesis that exposure to agrochemicals may be causally implicated in the ongoing CKD epidemics in El Salvador.

RESUMEN Introducción: Durante las últimas décadas, una epidemia de enfermedad renal crónica (ERC) de consecuencias devastadoras ha tenido lugar en El Salvador. Una parte importante de los sujetos afectados, no padece de una causa frecuente para padecer enfermedad renal crónica, tal como como diabetes e hipertensión. En tal caso, suele distinguirse la dolencia mediante el nombre de Enfermedad Renal Crónica de Causas no Tradicionales (ERCnT). Estudios previos muestran una alta prevalencia de exposición a agroquímicos en las poblaciones afectadas, particularmente en las zonas rurales. Además de la exposición sostenida a agroquímicos, la otra hipótesis principal para explicar esta epidemia es la exposición prolongada a altas temperaturas y deshidratación, en un contexto de trabajo agrícola agotador. Objetivos: Evaluar el posible efecto causal de la exposición a agroquímicos en la irrupción de la epidemia de ERC en la población adulta de El Salvador. Métodos: Se realizó un estudio de casos y controles, a partir de la Encuesta de Enfermedades Crónicas no Transmisibles en Adultos en El Salvador, basada en una muestra probabilística nacional que abarcó 4,817 adultos de 20 o más años de edad, concluida en 2015. Fueron considerados “casos” todos aquellos que padecían ERC; el resto dos restantes participantes se manejaron como controles. Se registraron las exposiciones a agroquímicos, así como a otros factores de riesgo y condiciones de salud según testimonio de los participantes. Para las exposiciones binarias, se estimó la razón de odds (OR) con respecto a padecer ERC y ERCnT. Para las variables que medían la duración de la exposición, se compararon los valores medios para casos y controles. En todos los casos, se calcularon los respectivos intervalos de confianza al 95%. Se utilizó la regresión logística multivariada para examinar la asociación entre la exposición a agroquímicos y la ERC, controlando las posibles variables confusoras. Resultados: Independientemente de cómo fuera caracterizada la exposición pasada a agroquímicos (por ejemplo, contacto con paraquat o fumigación aérea), el OR de ERC y ERCnT siempre fue mayor que 1.0 (rango, 1.36 a 3.75). Del mismo modo, la media de años de exposición fue consistentemente más alta para los casos que para los controles, para todas las variables continuas examinadas (más de 2 años en la mayoría de los casos). Conclusiones: Los resultados de este estudio son consistentes con la evidencia epidemiológica y toxicológica previa y respaldan la hipótesis de que la exposición a agroquímicos puede estar causalmente implicada en la epidemia de ERC que se registra en El Salvador.

ABSTRACT Introduction In 2013, the PAHO Member States recognized the epidemic of chronic kidney disease of non-traditional causes (CKDnT) as a serious public health problem. This article describes the establishment of research priorities to comprehensively address CKDnT in Central America. Methods Following a search of the literature for research studies carried out in Central America and prior research agendas on CKD, a virtual survey was conducted using the Delphi methodology. The respondents were identified from various sources. The first round sought to refine and add research topics and to prioritize those deemed most relevant. The second round prioritized the most relevant topics. A fuzzy-sets analysis was carried out to estimate decision thresholds and scores for each topic. Results The survey was sent to 83 Spanish-speaking and 38 English-speaking prospective respondents. The response rate was 46.2%. For the second round, the survey was sent to 56 Spanish-speaking and 16 English-speaking first-round respondents. Eighteen topics within 10 research areas were prioritized: public policies, determinants, etiology, diagnosis and treatment of CKD, primary prevention, service delivery, human resources, information systems, and funding. Research on CKDnT was found to be scarce and restricted to certain topics. Conclusions In addition to etiological factors, great importance was assigned to aspects related to the health system response, including service delivery approaches, human resources, funding, and occupational and environmental aspects.

RESUMEN Introducción En 2013, los Estados Miembros de la OPS reconocieron la epidemia de enfermedad renal crónica de causas no tradicionales (ERCnT) como un grave problema de salud pública. Este artículo describe el establecimiento de prioridades de investigación para abordar de manera integral la ERCnT en Centroamérica. Métodos Se estructuró una encuesta virtual utilizando la metodología Delphi mediante una búsqueda de estudios de investigación efectuados en Centroamérica y de agendas de investigación previas sobre la ERC. Los encuestados se identificaron en diversas fuentes. La primera ronda buscó refinar y añadir tópicos de investigación y priorizar los más relevantes. La segunda ronda priorizó los tópicos más relevantes. Se realizó un análisis por fuzzy sets para estimar umbrales de decisión y puntajes por tópico. Resultados La encuesta se envió a 83 personas de habla hispana y 38 de habla inglesa y respondió 46,2%. Para la segunda ronda, se envió la encuesta a 56 personas en español y 16 en inglés que habían contestado a la la primera. Se priorizaron 18 tópicos de investigación enmarcados en 10 áreas: políticas públicas, determinantes, etiología, diagnóstico y tratamiento de la ERC, prevención primaria, prestación de servicios, recursos humanos, sistemas de información y financiamiento. Se comprobó que la investigación en ERCnT es escasa y está restringida a ciertos tópicos. Conclusiones Además de los factores etiológicos, se dio gran relevancia a aspectos relacionados con la respuesta de los sistemas de salud, incluidos el abordaje de la prestación de servicios, los recursos humanos, el financiamiento y aspectos ocupacionales y ambientales.

RESUMO Introdução Em 2013, os Estados Membros da OPAS reconheceram a epidemia de doença renal crônica associada a causas não tradicionais como um sério problema de saúde pública. Este artigo descreve a determinação de prioridades em pesquisa para uma abordagem ampla da doença renal crônica associada a causas não tradicionais na América Central. Métodos Foi estruturada uma pesquisa virtual com o uso da metodologia Delphi e foi feita uma busca dos estudos realizados na América Central e das agendas de pesquisa anteriores sobre doença renal crônica. Os entrevistados eram provenientes de fontes diversas. Na primeira rodada, buscou-se refinar e acrescentar tópicos de pesquisa e priorizar os mais relevantes. Na segunda rodada, foram priorizados os tópicos mais relevantes. Foi realizada uma análise com o uso de conjuntos nebulosos para estimar limiares de decisão e pontuações por tópico. Resultados A pesquisa foi enviada primeiramente a 83 indivíduos falantes da língua espanhola e 38 falantes da língua inglesa, com taxa de resposta de 46,2%. Na segunda rodada, a pesquisa foi enviada aos 56 falantes da língua espanhola e 16 falantes da língua inglesa que haviam respondido a primeira rodada da pesquisa. Foram priorizados 18 tópicos de pesquisa distribuídos em 10 áreas: políticas públicas, determinantes, etiologia, diagnóstico e tratamento da doença renal crônica, prevenção primária, prestação de serviços, recursos humanos, sistemas de informação e financiamento. Foi verificado que a pesquisa em doença renal crônica associada a causas não tradicionais é escassa e está restrita a determinados tópicos. Conclusões Além dos fatores etiológicos, foi dada grande relevância a aspectos relacionados à resposta dos sistemas de saúde, incluindo o método de prestação de serviços, recursos humanos, financiamento e aspectos ocupacionais e ambientais.

SYNOPSIS Over the last two decades, experts have reported a rising number of deaths caused by chronic kidney disease (CKD) along the Pacific coast of Central America, from southern Mexico to Costa Rica. However, this specific disease is not associated with traditional causes of CKD, such as aging, diabetes, or hypertension. Rather, this disease is a chronic interstitial nephritis termed chronic kidney disease of nontraditional etiology (CKDnT). According to the Pan American Health Organization (PAHO) mortality database, there are elevated rates of deaths related to kidney disease in many of these countries, with the highest rates being reported in El Salvador and Nicaragua. This condition has been identified in certain agricultural communities, predominantly among male farmworkers. Since CKD surveillance systems in Central America are under development or nonexistent, experts and governmental bodies have recommended creating standardized case definitions for surveillance purposes to monitor and characterize this epidemiological situation. A group of experts from Central American ministries of health, the U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), and PAHO held a workshop in Guatemala to discuss CKDnT epidemiologic case definitions. In this paper, we propose that CKD in general be identified by the standard definition internationally accepted and that a suspect case of CKDnT be defined as a person age < 60 years with CKD, without type 1 diabetes mellitus, hypertensive diseases, and other well-known causes of CKD. A probable case of CKDnT is defined as a suspect case with the same findings confirmed three or more months later.

SYNOPSIS En los dos últimos decenios, los expertos han notificado un aumento del número de defunciones causadas por enfermedad renal crónica (ERC) a lo largo de la costa del Pacífico de Centroamérica, desde el sur de México hasta Costa Rica. Sin embargo, esta enfermedad específica no está asociada con las causas tradicionales de ERC, como envejecimiento, diabetes o hipertensión. En cambio, esta enfermedad es una nefritis intersticial crónica denominada enfermedad renal crónica de causas no tradicionales (ERCnT). Según la base de datos de mortalidad de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), se registran tasas de mortalidad elevadas relacionadas con la enfermedad renal en muchos de estos países; las más elevadas se informaron en El Salvador y Nicaragua. Esta enfermedad ha sido identificada en algunas comunidades agrícolas, predominantemente en trabajadores agrícolas varones. Como los sistemas de vigilancia de la ERC en Centroamérica están en desarrollo o son inexistentes, los expertos y los organismos gubernamentales han recomendado elaborar definiciones de caso estandarizadas con fines de vigilancia, para monitorear y caracterizar esta situación epidemiológica. Un grupo de expertos de los ministerios de salud centroamericanos, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC) y la OPS se reunieron en un taller realizado en Guatemala para debatir posibles definiciones de caso epidemiológicas de ERCnT. En este artículo proponemos que, en general, la ERC se identifique mediante la definición normalizada internacionalmente aceptada y que un caso presunto de ERCnT se defina como: persona menor de 60 años con ERC, sin diabetes mellitus de tipo I, enfermedades hipertensivas ni otras causas conocidas de ERC; y un caso probable de ERCnT se defina como un caso presunto con los mismos resultados confirmados tres meses después o más.

ABSTRACT Several Central American countries are seeing continued growth in the number of deaths from chronic kidney disease of nontraditional causes (CKDnT) among farm workers and there is underreporting. This report presents the results of a consensus process coordinated by the Pan American Health Organization/World Health Organization (PAHO/WHO), the United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC), and the Latin American Society of Nephrology and Hypertension (SLANH). This consensus seeks to increase the probability of detecting and recording deaths from these causes. There has been recognition of the negative impact of the lack of a standardized instrument and the lack of training in the medical profession for adequate registration of the cause or causes of death. As a result of the consensus, the following has been proposed: temporarily use a code from the Codes for Special Purposes in the International Classification of Diseases (ICD-10); continue to promote use of the WHO international standardized instrument for recording causes and preceding events related to death; increase training of physicians responsible for filling out death certificates; take action to increase the coverage and quality of information on mortality; and create a decision tree to facilitate selection of CKDnT as a specific cause of death, while presenting the role that different regional and subregional mechanisms in the Region of the Americas should play in order to improve CKD and CKDnT mortality records.

RESUMEN En varios países centroamericanos se observa que el número de muertes por enfermedad renal crónica asociada a causas no tradicionales (ERCnt) entre trabajadores del campo continúa creciendo y existe un subregistro. Se presenta el resultado de un proceso de consenso coordinado por la Organización Panamericana de la Salud/Organización Mundial de la Salud (OPS/OMS), el Centro para el Control de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC) y la Sociedad Latinoamericana de Nefrología e Hipertensión Arterial (SLANH). Este consenso busca aumentar la probabilidad de detectar y registrar las muertes por estas causas. Se reconoció el impacto negativo que tiene la falta de un instrumento estandarizado y la baja capacitación que se tiene en la profesión médica para un registro adecuado de la o las causas de muerte. Como resultado del consenso, se propone el uso de un código de la Lista para Propósitos Especiales (de manera temporaria) dentro de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10), continuar con la promoción del uso del instrumento internacional estandarizado de la OMS para el registro de causas y eventos antecedentes relacionados con la muerte, aumentar el entrenamiento de los médicos responsables por el llenado del certificado de defunción, la realización de acciones para aumentar la completitud y calidad de la información de mortalidad, un algoritmo de decisión para facilitar la selección de la ERCnt como causa específica de muerte, presentando el papel que debieran tener los diferentes mecanismos regionales y subregionales en la región de las Américas para mejorar la situación del registro de mortalidad por ERC y ERCnt.

ABSTRACT Over the last 20 years, many reports have described an excess of cases of chronic kidney disease (CKD) in the Pacific coastal area of Central America, mainly affecting male farmworkers and signaling a serious public health problem. Most of these cases are not associated with traditional risk factors for CKD, such as aging, diabetes mellitus, and hypertension. This CKD of nontraditional causes (CKDnT) might be linked to environmental and/or occupational exposure or working conditions, limited access to health services, and poverty. In response to a resolution approved by the Directing Council of the Pan American Health Organization (PAHO) in 2013, PAHO, the U.S. Centers for Disease Control and Prevention, and the Latin American Society of Nephrology and Hypertension (SLANH) organized a consultation process in order to expand knowledge on the epidemic of CKDnT and to develop appropriate surveillance instruments. The Clinical Working Group from SLANH was put in charge of finding a consensus definition of a confirmed clinical case of CKDnT. The resulting definition establishes mandatory criteria and exclusion criteria necessary for classifying a case of CKDnT. The definition includes a combination of universally accepted definitions of CKD and the main clinical manifestations of CKDnT. Based on the best available evidence, the Clinical Working Group also formulated general recommendations about clinical management that apply to any patient with CKDnT. Adhering to the definition of a confirmed clinical case of CKDnT and implementing it appropriately is expected to be a powerful instrument for understanding the prevalence of the epidemic, evaluating the results of interventions, and promoting appropriate advocacy and planning efforts.

RESUMEN En los 20 últimos años, en muchos informes se ha descrito un número inusual de casos de enfermedad renal crónica (ERC) en la costa del Pacífico de Centroamérica, que afecta principalmente a trabajadores agrícolas varones y señala un grave problema de salud pública. La mayoría de estos casos no se asocia con los factores de riesgo tradicionales de ERC, como envejecimiento, diabetes mellitus e hipertensión. Esta ERC de causas no tradicionales (ERCnT) podría estar vinculada con la exposición laboral o ambiental o las condiciones de trabajo, el escaso acceso a los servicios de salud y la pobreza. En respuesta a una resolución aprobada por el Consejo Directivo de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) en el 2013, la OPS, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos y la Sociedad Latinoamericana de Nefrología e Hipertensión (SLANH) organizaron un proceso de consulta para ampliar los conocimientos sobre la epidemia de ERCnT y elaborar instrumentos apropiados para la vigilancia. El Grupo Clínico de Trabajo de la SLANH tuvo la responsabilidad de consensuar una definición de caso clínico confirmado de ERCnT. En la definición resultante se establecen criterios obligatorios y criterios de exclusión necesarios para clasificar un caso como de ERCnT. La definición incluye una combinación de definiciones de ERC universalmente aceptadas y las principales manifestaciones clínicas de ERCnT. Sobre la base de los mejores datos científicos disponibles, el Grupo Clínico de Trabajo también formuló recomendaciones generales acerca del manejo clínico, que se aplican a cualquier paciente con ERCnT. Se espera que la adopción de la definición de caso confirmado de ERCnT y su aplicación adecuada sean una herramienta poderosa para conocer la prevalencia de la epidemia, evaluar los resultados de las intervenciones y promover acciones apropiadas de sensibilización y planificación.