Resumen Introducción : Los ensayos clínicos que involucran medicamentos, tienen como objetivo determinar su eficacia y seguridad. En Argentina, estos estudios se presentan ante la agencia reguladora Administración Nacional Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), para registrarlos; o bien ante el Ministerio de Salud de la Nación (MSAL). El objetivo de este trabajo fue conocer cuáles son los medicamentos de interés y quiénes son los que llevan adelante este tipo investiga ción clínica en Argentina. Materiales y métodos : Se exploraron las bases de datos MSAL/ANMAT. Las variables fueron fechas de solicitud del trámite, institución solicitante, fase del es tudio, modalidad de enrolamiento, producto investigado, grupo terapéutico, comparador, enfermedad involucrada y lugar de realización de laboratorio. Resultados : Se detectaron en el periodo 201 protoco los, todos ellos con fines registrales. Veinte compañías farmacéuticas realizaron el 60% de los estudios (17 de capitales extranjeros). El 70% fueron fase III (90% multicéntricos). Tres de cada 4 ensayos correspondie ron al grupo de oncológicos/ inmunosupresores. En el 65% el comparador fue placebo. El 71% de los estudios se realizaron en instituciones de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. El 98 % de controles de laboratorio se realizaron en el exterior. Discusión : Las compañías farmacéuticas extranjeras son quienes realizan con fines registrales el mayor núme ro de ensayos clínicos sobre medicamentos en Argentina. El predominio del uso de placebo como comparador re sulta inapropiado, ya que el verdadero valor del estudio es cuando un fármaco innovador demuestra superioridad contra otro ya existente de reconocida eficacia. Las en fermedades oncológicas/inmunológicas fueron aquellas que despertaron mayor interés entre los investigadores y patrocinantes por prevalencia y rentabilidad.

Abstract Introduction : Clinical trials that involve medicines are performed in order to determine their effectiveness and safety. In Argentina, these studies are presented either to National Administration of Drugs, Food and Medical Technology (ANMAT) to obtain drug registra tion, or to the National Ministry of Health (MSAL) (to obtain the official recognition). This work was carried out to increase the knowledge about the clinical trials performed in Argentina. Materials and methods : The MSAL/ANMAT databas es were explored. The variables were: dates of request, institution, phase of the study, enrollment modality, product investigated, therapeutic group, comparator, pathology involved, and location of laboratory perfor mance. Results : A total of 201 protocols were detected in the period of study, all of them performed with registration purposes. Twenty pharmaceutical companies carried out 60% of the studies (17 with foreign capital). Seventy percent were phase III (90% multicenter protocols). Three out of 4 trials corresponded to the oncology/ immunosuppressant therapeutical group. In 65% the comparator used was placebo. A 71% of the studies were carried out in health institutions of Buenos Aires City. Ninety-eight per cent of laboratory controls were carried out abroad. Discussion : Foreign pharmaceutical companies are the only ones that carry out clinical trials on medicines in Argentina, all of them for registration purposes. The use of placebo as a comparator is inappropriate, since each drug is expected to be validated against another of recognized efficacy already available in the market. Oncological/immunological pathologies are the ones that arouse greater interest among local researchers due to their prevalence and their greater profitability in the pharmaceutical market.

ABSTRACT Starting from the decline in intentional homicide in Mexico during 2023, this article analyzes the roots of the violence crisis that has plagued the country for more than fifteen years. In particular, it seeks to answer the question of the factors, events, or conditions that triggered homicidal violence in Mexico starting in 2007. The article collects the main hypotheses proposed on this issue and reviews their explanatory scope. These hypotheses are divided into three groups. The first consists of government actions that had unintended effects. These include the deployment of military operations in various regions of the country starting in December 2006, the implementation of the kingpin strategy, which involves targeting and arresting high-level drug cartel leaders, and the tightening of drug interdiction mechanisms for drugs coming from South America. The second group consists of specific events related to the proximity to the United States. These include the increase in ex-convicts deported from the United States, the rise in the number of firearms coming from the United States, and the increase in the price of cocaine. Finally, references are made to more structural conditions that preceded 2007. Specifically, political alternation and the crisis of local order manifested by the poor state of local police forces and long-term socio-economic explanations. To bring the discussion to the present moment, specifically to the year 2023, the last part of the text offers a reflection on the persistence of these factors and the future challenges that Mexico faces. This section focuses on two issues that are added to the topics reviewed in the first part of the article: the wave of migration that spread throughout 2023 and the incursion of fentanyl into the national drug market, which was exacerbated in the years following the COVID-19 epidemic.

RESUMEN Tomando como punto de partida el descenso del homicidio doloso en México durante el año 2023, este artículo analiza las raíces de la crisis de violencia que acontece en el país desde hace más de quince años. En particular, busca responder a la pregunta sobre los factores, eventos o condiciones que detonaron la violencia homicida en México a partir del año 2007. El artículo recolecta las principales hipótesis planteadas al respecto y revisa su alcance explicativo. Grosso modo éstas se dividen en tres grupos. El primero está constituido por acciones gubernamentales que tuvieron efectos no deseados. Estos son el despliegue de operativos militares en distintas regiones del país a partir de diciembre de 2006; la ejecución de la estrategia de detención de capos conocida como Kingpin Strategy y el endurecimiento de los mecanismos de interdicción de drogas provenientes de América del Sur. El segundo grupo lo forman eventos específicos relacionados a la colindancia con Estados Unidos. Éstos son aumento de ex convictos deportados de Estados Unidos, crecimiento en el número de armas provenientes de Estados Unidos y alza en el precio de la cocaína. Por último, se hace referencia a condiciones más estructurales que anteceden al 2007. En específico la alternancia política y crisis del orden local manifestado por el pobre estado de las policías locales, así como explicaciones socioeconómicas de largo alcance. Con la finalidad de llevar la discusión al momento actual, en específico al año 2023, la última parte del texto ofrece una reflexión sobre la persistencia de estos factores y los retos hacia el futuro que enfrenta México. Esta sección se centra en dos temas que se agregan a las temáticas revisadas en la primera parte del artículo: la ola migratoria que se extendió a lo largo de todo el 2023 y la incursión del fentanilo en el mercado nacional de drogas potenciada en los años que siguieron a la epidemia de COVID-19.

Resumo A regulação econômica realizada pela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED) com início em 2003, tem como finalidade promover a assistência farmacêutica por meio de mecanismos que estimulem a oferta de medicamentos e a competitividade do setor. Desde 2007 estudos brasileiros demonstram que o modelo atual de regulação econômica tem sido incapaz de controlar a variação dos preços dos medicamentos comercializados no Brasil. O presente estudo observa elevado descolamento entre o preço praticado nos pontos de venda e o preço máximo de venda ao consumidor, e um monitoramento do mercado pouco ativo, ao identificar registros de preços que não se adequam às regras atuais. Portanto, verifica-se a necessidade de tornar a regulação econômica mais efetiva e dinâmica à realidade do mercado e do consumidor a fim de auxiliar o Brasil na garantia do acesso da população à medicamentos essenciais à preços justos. JEL: I18, I19, L65, H51. CMED (CMED 2003 setor 200 ativo atuais Portanto verificase verifica justos JEL I18 I I19 L65 L H51 H 20 I1 L6 H5 2

Abstract The economic regulation carried out by the Chamber of Regulation of the Pharmaceutical Market (CMED), which began in 2003, aims to promote pharmaceutical assistance through mechanisms that encourage the supply of medicines and competitiveness in the sector. Since 2007, Brazilian studies have shown that the current economic regulation model has been unable to control the variation of prices of medicines sold in Brazil. This study observes a significant divergence between the prices practiced at points of sale and the maximum selling price to consumers, as well as an ineffective market monitoring in identifying price records that do not comply with current rules. Therefore, there is a need to make economic regulation more effective and responsive to the market and consumer reality to help ensure that the Brazilian population has access to essential medicines at fair prices. CMED, CMED , (CMED) 2003 sector 2007 Brazil consumers rules Therefore (CMED 200 20 2

RESUMEN Tomando como punto de partida el descenso del homicidio doloso en México durante el año 2023, este artículo analiza las raíces de la crisis de violencia que acontece en el país desde hace más de quince años. En particular, busca responder a la pregunta sobre los factores, eventos o condiciones que detonaron la violencia homicida en México a partir del año 2007. El artículo recolecta las principales hipótesis planteadas al respecto y revisa su alcance explicativo. Grosso modo éstas se dividen en tres grupos. El primero está constituido por acciones gubernamentales que tuvieron efectos no deseados. Estos son el despliegue de operativos militares en distintas regiones del país a partir de diciembre de 2006; la ejecución de la estrategia de detención de capos conocida como Kingpin Strategy y el endurecimiento de los mecanismos de interdicción de drogas provenientes de América del Sur. El segundo grupo lo forman eventos específicos relacionados a la colindancia con Estados Unidos. Éstos son aumento de ex convictos deportados de Estados Unidos, crecimiento en el número de armas provenientes de Estados Unidos y alza en el precio de la cocaína. Por último, se hace referencia a condiciones más estructurales que anteceden al 2007. En específico la alternancia política y crisis del orden local manifestado por el pobre estado de las policías locales, así como explicaciones socioeconómicas de largo alcance. Con la finalidad de llevar la discusión al momento actual, en específico al año 2023, la última parte del texto ofrece una reflexión sobre la persistencia de estos factores y los retos hacia el futuro que enfrenta México. Esta sección se centra en dos temas que se agregan a las temáticas revisadas en la primera parte del artículo: la ola migratoria que se extendió a lo largo de todo el 2023 y la incursión del fentanilo en el mercado nacional de drogas potenciada en los años que siguieron a la epidemia de COVID-19.

ABSTRACT Starting from the decline in intentional homicide in Mexico during 2023, this article analyzes the roots of the violence crisis that has plagued the country for more than fifteen years. In particular, it seeks to answer the question of the factors, events, or conditions that triggered homicidal violence in Mexico starting in 2007. The article collects the main hypotheses proposed on this issue and reviews their explanatory scope. These hypotheses are divided into three groups. The first consists of government actions that had unintended effects. These include the deployment of military operations in various regions of the country starting in December 2006, the implementation of the kingpin strategy, which involves targeting and arresting high-level drug cartel leaders, and the tightening of drug interdiction mechanisms for drugs coming from South America. The second group consists of specific events related to the proximity to the United States. These include the increase in ex-convicts deported from the United States, the rise in the number of firearms coming from the United States, and the increase in the price of cocaine. Finally, references are made to more structural conditions that preceded 2007. Specifically, political alternation and the crisis of local order manifested by the poor state of local police forces and long-term socio-economic explanations. To bring the discussion to the present moment, specifically to the year 2023, the last part of the text offers a reflection on the persistence of these factors and the future challenges that Mexico faces. This section focuses on two issues that are added to the topics reviewed in the first part of the article: the wave of migration that spread throughout 2023 and the incursion of fentanyl into the national drug market, which was exacerbated in the years following the COVID-19 epidemic.

This study explores the therapeutic potential of Cassia angustifolia and Cassia acutifolia, commonly known in the market as Senna. In-silico tools were employed for druggability assessment of ten major molecules, namely Sennoside A, Sennoside B, Sennoside C, Sennoside D, Chrysophanol, Rhein, 6-Hydroxymusizin, Kaempferol, Isorhamnetin, and Aloe-Emodin. Structure-based virtual screening was carried out using PharmMapper, and molecular docking using AutoDock. Analysis of permeability properties revealed adherence to Lipinski's rule of five for six molecules, with blood-brain barrier penetrability observed in all except Isorhamnetin. Although Sennosides A, B, C, and D affirmed their laxative effects, they were not considered drug-like. In silico target prediction and molecular docking identified potential targets, with binding energies ranging from -9.2 to -4.82 kcal/mol, including Human Liver Carboxylesterase 1 (-4.82 kcal/mol), Estrogen receptor β (-7.3 kcal/mol), Carbonic anhydrase II (-6.06 kcal/mol and -9.2 kcal/mol), and Stromelysin-1 (-7.1 kcal/mol and -7.53 kcal/mol). Notably, Aloe-Emodin and Chrysophanol emerged as promising candidates with potential anticancer and anti-arthritis activities. Our findings suggest their utility in developing innovative therapeutic interventions, contributing to pharmaceutical advancements.

Abstract: Criteria for setting medication prices in Brazil are set forth in CMED Resolution n. 2/2004 of the (Medicines Market Regulation Chamber). The stipulated prices influence the private and public markets, which makes it challenging to review pricing policies due to the need to harmonize social and economic interests. A proposal for reviewing this Resolution was made available through the SEAE Public Consultation n. 2/2021 of the Competition and Competitiveness Advocacy Secretariat/Brazilian Ministry of Economy; however, so far without publication of the consolidated results. Recent recommendations from the World Health Organization regarding the adoption of different thresholds for setting medication prices are adopted in this Resolution, although it was published 20 years ago. To interpret and describe the alignment, possible advances and setbacks between the legal texts related to medication price regulation, we conducted an analytical-descriptive and exploratory documentary research. As a result, the list of reference countries for international price verification and the thresholds for internal and external price referencing were maintained. The normative omissions of the Resolution remain in the Public Consultation, such as the absence of criteria for pricing radiopharmaceuticals, advanced therapies and medication without international and comparator prices in the Brazilian market, to revise prices and transpose provisional to definitive prices. A critical point was the creation of a 35% bonus above the stipulated price for medication that present additional clinical benefit without, however, defining clear contours as to the acceptable scientific evidence to prove such benefit. In short, few advances were noticed in the Public Consultation.

Resumen: Los criterios para definir los precios de los medicamentos en Brasil están establecidos en la Resolución CMED nº 2/2004 de la Cámara de Regulación del Mercado de Medicamentos. Los precios estipulados influyen en el mercado público y privado, lo que dificulta la revisión de las políticas de precios debido a la necesidad de armonizar los intereses sociales y económicos. Una propuesta para revisar esta Resolución se puso a disposición mediante la Consulta Pública SEAE nº 2/2021 de la Secretaría de Competencia y Promoción de la Competitividad/Ministerio de Economía, sin embargo, hasta el momento no se han publicado los resultados consolidados. En esta Resolución se adoptan recomendaciones recientes de la Organización Mundial de la Salud sobre la adopción de diferentes umbrales para fijar los precios de los medicamentos, aunque fue publicada hace 20 años. Con el objetivo de interpretar y describir el alineamiento, posibles avances y retrocesos, entre los textos legales relacionados con la regulación de precios de medicamentos, se utilizó el método de investigación documental analítica-descriptiva, de carácter exploratorio. Como resultado, se mantuvieron la lista de países de referencia para la verificación de precio internacional y los umbrales para la referenciación interna y externa de precios. Quedan en Consulta Pública las omisiones normativas de la Resolución, como la ausencia de criterios de fijación de precios de radiofármacos, terapias avanzadas y medicamentos sin precio internacional y comparadores en el mercado brasileño, para revisar precios y transponer el precio provisional al definitivo. Un punto crítico fue la creación de una bonificación del 35% sobre el precio estipulado para los medicamentos que presenten un beneficio clínico adicional sin definir, sin embargo, contornos claros sobre las evidencias científicas aceptables para demostrar dicho beneficio. En definitiva, se percibieron pocos avances en la Consulta Pública.

Resumo: Os critérios para definir os preços de medicamentos no Brasil estão previstos na Resolução CMED nº 2/2004 da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos. Os preços estipulados influenciam o mercado privado e público, o que torna desafiador a revisão de políticas de preços devido a necessidade de harmonizar interesses sociais e econômicos. Uma proposta de revisão dessa Resolução foi disponibilizada por meio da Consulta Pública SEAE nº 2/2021 da Secretaria de Advocacia da Concorrência e Competitividade/Ministério da Economia, porém, até o momento sem publicação dos resultados consolidados até o momento. Recomendações recentes da Organização Mundial da Saúde em relação à adoção de diferentes limiares para definição de preços de medicamentos são adotadas nessa Resolução, embora essa tenha sido publicada há 20 anos. Com o objetivo de interpretar e descrever o alinhamento e os possíveis avanços e retrocessos nos textos legais relacionados à regulação de preços de medicamentos, foi utilizado o método da pesquisa documental analítica-descritiva, de cunho exploratório. Como resultado, foram mantidas a lista de países referência para conferência de preço internacional e os limiares de referenciamento interno e externo de preços. As omissões normativas da Resolução permanecem na Consulta Pública, como a ausência de critérios para precificar radiofármacos, terapias avançadas e medicamentos sem preço internacional, e sem comparadores no mercado brasileiro para revisar preços e transpor preço provisório para definitivo. Um ponto crítico foi a criação de bônus de 35% acima do preço estipulado para medicamentos que apresentem benefício clínico adicional sem, contudo, definir contornos claros quanto às evidências científicas aceitáveis para a comprovação desse benefício. Em suma, poucos avanços foram percebidos na Consulta Pública.

Abstract The COVID-19 pandemic has shed light on the negative impact of intellectual property on health and has given new relevance to the Direct Action of Unconstitutionality 5529/DF, which was ruled by the Supreme Court in 2021, resulting in the extinction of automatic patent extensions in Brazil. This documentary case study analyzes the effects of the judicial decision on patent applications and patents of interest for Productive Development Partnerships (PDP), investigating the progress of 90 patent applications related to 15 PDPs drugs of interest until Decembre 31, 2020. Variables for comparing the drug patent scenario with that of the PDPs were researched on the websites of the National Institute of Industrial Property, the Ministry of Health, ANVISA, and the Brazilian Medicines Market Regulation Chamber. Of 88 valid applications, 28 patents were granted, 17 of which had been extended to more than 20 years (24 years and 09 months average). The court decision resulted in a loss of over 68 years of monopoly, potentially opening alternatives for generic production. This resumption of the PDP policy should incorporate strategies to overcome patent barriers.

Resumo A covid-19 jogou luz sobre o impacto negativo da propriedade intelectual na saúde e deu nova relevância à Ação Direta de Inconstitucionalidade 5529/DF, que, acatada pelo Supremo Tribunal Federal em 2021, culminou na extinção da extensão automática de patentes no Brasil. Este estudo busca analisar o efeito do julgamento histórico da ADI 5529/DF sobre pedidos de patente e as patentes de interesse das Parcerias para Desenvolvimento Produtivo (PDP). Trata-se de um estudo com base em uma pesquisa documental de análise do andamento, até 31 de dezembro de 2020, de 90 pedidos de patente relacionados a 15 medicamentos objetos de PDP. Nos sites do Instituto Nacional de Propriedade Industrial, do Ministério da Saúde, da Anvisa e da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos, foram pesquisadas variáveis para comparar o cenário patentário dos medicamentos com o das PDP. De 88 pedidos válidos, 28 patentes foram concedidas, das quais dezessete foram estendidas para mais de vinte anos (média de 24 anos e nove meses). A decisão do STF resultou em mais de 68 anos de monopólio perdidos, potencialmente desanuviando alternativas para a produção de genéricos no país. Neste momento de retomada das PDP, estratégias para a superação de barreiras patentárias deveriam ser incorporadas à política.

RESUMEN Los medicamentos son bienes especiales que cubren necesidades de salud de la población. En las últimas décadas, la industria farmacéutica modificó su estrategia de investigación y desarrollo, y migró su interés desde la exploración de fármacos destinados a enfermedades crónicas padecidas por gran parte de la población hacia la búsqueda de medicamentos para pocas personas que tienen enfermedades raras. Esta falta de masividad en los consumidores se traduce en una oferta selectiva de pocos productos dirigidos a ciertas patologías que tienen un precio muy elevado, lo cual hace difícil tanto el acceso de los pacientes como el brindar cobertura desde los financiadores de la salud. En este artículo se recorre la temática de los medicamentos de alto precio y se incorpora al debate el contexto sanitario, cultural, jurídico, político y económico que la rodea. Se hace hincapié en las diferencias existentes entre los distintos fármacos en términos de eficacia para cambiar el curso natural de las enfermedades para los cuales son indicados, en la construcción del precio al cual estos medicamentos se venden en el mercado, en las consecuencias que tiene ese precio para los financiadores de la salud, y en la relación costo-oportunidad de tener que pagar por ellos en desmedro de otros recursos considerados esenciales. Por último, se reflexiona sobre los derechos legítimos de cada individuo a reclamar el acceso a medicamentos de alto precio por considerarlos fundamentales para recuperar su salud, y de cómo garantizar esa cobertura puede afectar los derechos colectivos de la población, y se aportan ejemplos concretos que ilustran esta situación.

ABSTRACT Medicines are special goods that cover the health needs of the population. In recent decades, the pharmaceutical industry has changed its research and development strategy, shifting its focus from the exploration of medicines for chronic diseases affecting a large part of the population to the search for drugs for rare diseases that affect a small number of people. This lack of a mass consumer base is reflected in a selective offer of a few very high-cost products aimed at certain diseases, which hinders both patient access and financial coverage. This article reviews the issue of high-cost medicines, including its cultural, legal, political, economic, and health aspects. It emphasizes the differences between various medicines in terms of their efficacy in changing the natural course of diseases, their market price, the consequences of their cost for healthcare funders, and the cost-opportunity ratio of having to pay for them at the expense of other essential resources. Finally, the article reflects on the legitimate rights of each individual to claim access to high-cost medicines when they are considered essential to recover a person’s health, and on how guaranteeing such coverage can affect the collective rights of the population. Concrete examples that illustrate this situation are provided.

RESUMO Medicamentos são bens especiais que atendem às necessidades de saúde da população. Nas últimas décadas, a indústria farmacêutica mudou sua estratégia de pesquisa e desenvolvimento, deixando de explorar medicamentos para doenças crônicas que afetam grande parte da população e passando a buscar medicamentos para poucas pessoas com doenças raras. Esse número limitado de consumidores se reflete em uma oferta seletiva de poucos produtos de preço elevado para determinadas doenças, dificultando o acesso dos pacientes e a obtenção de cobertura dos agentes financiadores da saúde. Neste artigo, analisa-se a questão dos medicamentos de alto custo e incorpora-se ao debate o contexto sanitário, cultural, jurídico, político e econômico. São enfatizados os seguintes aspectos: diferenças entre os diferentes medicamentos em termos da eficácia em mudar o curso natural das doenças para as quais são indicados; determinação do preço pelo qual esses medicamentos são vendidos no mercado; consequências desse preço para os agentes financiadores da saúde; e a relação custo-oportunidade de ter de pagar por esses medicamentos em detrimento de outros recursos considerados essenciais. Por fim, reflete-se sobre os direitos legítimos de cada indivíduo de reivindicar acesso a medicamentos de alto custo, por considerá-los essenciais para recuperar a própria saúde, e como a garantia dessa cobertura pode afetar os direitos coletivos da população; também são fornecidos exemplos concretos que ilustram essa situação.

RESUMO Objetivo. Explorar o mercado privado de medicamentos antimicrobianos em duas áreas de mineração e de fronteira na Guiana para identificar os desafios que podem aumentar a resistência dos patógenos aos antimicrobianos. Métodos. Foram abordadas todas as farmácias autorizadas e pontos de venda informais, como vendedores ambulantes e mercearias, nas duas cidades selecionadas a fim de mapear a oferta do setor privado. Foram realizadas entrevistas com: a) vendedores (sobre disponibilidade, datas de validade, preços e principais produtores dos medicamentos); e b) clientes (sobre medicamentos comprados, diagnósticos, prescrições recebidas antes da compra dos medicamentos e a intenção de concluir o tratamento). As informações coletadas foram descritas e identificarem-se os determinantes da intenção declarada pelos clientes de concluir todo o tratamento. Resultados. Do ponto de vista da oferta de antimicrobianos, medicamentos essenciais tinham disponibilidade baixa e incerta, e as prescrições frequentemente divergiam dos diagnósticos. Com relação à demanda por antimicrobianos, um terço dos antibióticos comprados tinha alto potencial de resistência a antimicrobianos de acordo com a classificação AWaRe da Organização Mundial da Saúde. Preços elevados reduziam a intenção declarada de concluir o tratamento entre as pessoas que tinham prescrição, e a compra do medicamento em farmácias licenciadas aumentava essa intenção. Conclusões. Na Guiana, persiste a necessidade de estabelecer e revisar políticas que abordem tanto a oferta quanto a demanda, como: restringir a venda de antimicrobianos a farmácias licenciadas e mediante prescrição; melhorar as práticas de prescrição e, ao mesmo tempo, reduzir a carga financeira dos pacientes; garantir o acesso a medicamentos de primeira linha; e orientar os pacientes sobre o uso adequado de antimicrobianos. Revisar essas políticas é uma etapa essencial para conter a resistência a antimicrobianos nas áreas analisadas e no país inteiro.

ABSTRACT Objective. To identify challenges that may raise pathogens’ resistance to antimicrobial drugs by exploring the private market for antimicrobials in two selected mining and frontier areas of Guyana. Methods. The private sector supply was mapped by approaching all authorized pharmacies and informal outlets, e.g., street vendors and grocery stores, around the two selected towns. Interviews were conducted with a) sellers on the availability of drugs, expiration dates, prices, and main producers; and b) customers on purchased drugs, diagnoses, and prescriptions received before purchasing drugs, and intention to complete the treatment. The information collected was described, and the determinants of the self-reported intention of customers to complete the whole treatment were identified. Results. From the perspective of the supply of antimicrobials, essential medicines faced low and insecure availability, and prescriptions frequently deviated from diagnoses. From the perspective of the demand for antimicrobials, one-third of purchased antibiotics had a high potential for antimicrobial resistance as per the World Health Organization AWaRe classification. A high price reduced the self-reported intention to complete the treatment among those who had a prescription, while buying the medication in a licensed pharmacy increased such intention. Conclusions. In Guyana, there persists a need to establish and revise policies addressing both supply and demand, such as restricting the sale of antimicrobials to licensed pharmacies and upon prescription, improving prescription practices while reducing the financial burden to patients, guaranteeing access to first-line treatment drugs, and instructing patients on appropriate use of antimicrobials. Revising such policies is an essential step to contain antimicrobial resistance in the analyzed areas and across Guyana.

RESUMEN Objetivo. Determinar los elementos que pueden aumentar la resistencia de los agentes patógenos a los medicamentos antimicrobianos mediante el examen del mercado privado de estos medicamentos en dos zonas mineras y fronterizas seleccionadas de Guyana. Métodos. Se elaboró un mapa de los suministros para el sector privado mediante una consulta a la totalidad de las farmacias autorizadas y a puntos de venta informales como vendedores ambulantes y tiendas de comestibles, en las dos ciudades seleccionadas. Se realizaron entrevistas con a) los vendedores (sobre la disponibilidad de medicamentos, fechas de caducidad, precios y fabricantes principales); y b) los clientes (sobre los medicamentos que habían comprado, los diagnósticos y las recetas que se les habían proporcionado antes de comprar los medicamentos, y sobre su intención de completar el tratamiento). Se describió la información recopilada y se determinaron los factores determinantes de la intención de completar el tratamiento manifestada por los clientes. Resultados. Desde el punto de vista de la oferta de antimicrobianos, la disponibilidad de medicamentos esenciales era escasa y no estaba garantizada y las prescripciones se apartaban con frecuencia de lo requerido por los diagnósticos. Desde el punto de vista de la demanda de antimicrobianos, un tercio de los antibióticos comercializados tenía un potencial alto de resistencia a los antimicrobianos según la clasificación AWaRe de la Organización Mundial de la Salud. Un precio elevado comportaba una reducción en la intención de completar el tratamiento, según lo manifestado por los pacientes que disponían de una receta, mientras que la compra del medicamento en una farmacia autorizada aumentaba esta intención. Conclusiones. En Guyana persiste la necesidad de implantar y actualizar una serie de políticas que aborden tanto la oferta como la demanda. Entre ellas se encuentran las de limitar la venta de antimicrobianos únicamente a las farmacias autorizadas y con receta médica, mejorar las prácticas de prescripción, y a la vez reducir la carga económica que suponen para los pacientes, garantizar el acceso a los medicamentos de primera línea, e instruir a los pacientes sobre el uso adecuado de los antimicrobianos. La actualización de estas políticas es un paso esencial para contener la resistencia a los antimicrobianos en las zonas analizadas y en toda Guyana.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O objetivo deste estudo foi avaliar a bioequivalência entre duas formulações de cápsulas duras de celecoxibe de 200 mg administradas a participantes saudáveis do sexo masculino e feminino em condições de jejum com o objetivo de fornecer um produto farmacêutico alternativo ao fármaco de referência, Celebra®. MÉTODOS: Estudo randomizado, aberto, de dose única e cruzado 2x2. Foi conduzido com 60 indivíduos adultos saudáveis em condições de jejum, comparando doses únicas de duas formulações de cápsulas duras de celecoxibe. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados após a determinação das concentrações dos fármacos no plasma humano usando uma cromatografia líquida validada com um método detector de espectrômetro de massa em tandem (LC-MS/MS). RESULTADOS: A análise estatística forneceu a média geométrica da razão teste/referência, os intervalos de confiança, o coeficiente de variação intra-sujeito e o poder do teste para os parâmetros farmacocinéticos Cmáx, AUC0-t e AUC0-∞. Os intervalos de confiança para a média geométrica (IC 90%) dos fármacos teste/referência para o celecoxibe foram 98,26 a 122,75% para Cmáx, 100,27% a 110,78% para AUC0-t e 96,87% a 110,29% para AUC0-∞. O poder do teste encontrado foi de 95,09% para Cmáx, 100,00% para AUC0-t e 99,99% para AUC0-∞. CONCLUSÃO: As formulações atenderam aos padrões brasileiros de intercambialidade, pois os intervalos de confiança para as razões Cmáx e AUC0-t estão dentro da faixa de 80% a 125%, atendendo, assim, às exigências da legislação para o registro no mercado. O produto pesquisado foi aprovado pelas autoridades regulatórias e tornou-se uma opção comercialmente competitiva ao produto de referência para a população brasileira. OBJETIVOS 20 Celebra Celebra® MÉTODOS randomizado aberto 2x2 x 6 LCMS/MS. LCMSMS LC MS/MS . MS (LC-MS/MS) RESULTADOS testereferência intrasujeito intra sujeito AUC0t AUCt AUC0 t AUC AUC0∞. ∞. AUC0-∞ IC 90% 90 9826 98 26 98,2 12275 122 75 122,75 10027 100 27 100,27 11078 110 78 110,78 9687 96 87 96,87 11029 29 110,29 9509 95 09 95,09 10000 00 100,00 9999 99 99,99 CONCLUSÃO intercambialidade 80 125 125% atendendo assim mercado tornouse tornou se brasileira 2 2x LCMS LCMS/MS MSMS (LC-MS/MS AUC0∞ ∞ AUC0- 9 982 98, 1227 12 7 122,7 1002 10 100,2 1107 11 110,7 968 8 96,8 1102 110,2 950 0 95,0 1000 100,0 999 99,9 1 122, 100, 110, 96, 95, 99,

ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: The objective of this study was to assess the bioequivalence between two 200 mg celecoxib hard capsule formulations administered to healthy male and female participants under fasting conditions with the aim of providing an alternative pharmaceutical product to the reference drug, Celebra®. METHODS: A randomized, open label, single dose, 2x2 crossover trial was conducted with 60 adult healthy subjects under fasting conditions comparing single doses of two celecoxib hard capsules formulation. Pharmacokinetic parameters were calculated following the determination of drugs concentrations in human plasma using a validated liquid chromatography with a tandem mass spectrometer detector method (LC-MS/MS). RESULTS: Statistical analysis provided geometric mean of test/reference ratio, confidence intervals, intra-subject variation coefficient and power of the test to the pharmacokinetic parameters Cmax, AUC0-t, and AUC0-∞. Confidence intervals for the geometric mean (90% CI) of the test/reference drugs for celecoxib were 98.26 to 122.75% for Cmax, 100.27% to 110.78% for AUC0-t, and 96.87% to 110.29% for AUC0-∞. The power of the test found was 95.09% for Cmax, 100.00% for AUC0-t, and 99.99% for AUC0-∞. CONCLUSION: The formulations met the Brazilian standards for interchangeability, as the confidence intervals for Cmax and AUC0-t ratios are within the range of 80% to 125%, thus meeting the requirements of the legislation during market registration. The researched product was approved by the regulatory authorities and became a commercially competitive option to the reference product for the Brazilian population. OBJECTIVES 20 drug Celebra Celebra® METHODS randomized label dose x 2x 6 formulation LCMS/MS. LCMSMS LC MS/MS . MS (LC-MS/MS) RESULTS testreference ratio intrasubject intra subject AUC0t, AUC0t AUCt AUC0 t, t AUC AUC0∞. ∞. AUC0-∞ 90% 90 (90 CI 9826 98 26 98.2 12275 122 75 122.75 10027 100 27 100.27 11078 110 78 110.78 9687 96 87 96.87 11029 29 110.29 9509 95 09 95.09 10000 00 100.00 9999 99 99.99 CONCLUSION interchangeability 80 125 125% registration population 2 LCMS LCMS/MS MSMS (LC-MS/MS AUC0∞ ∞ AUC0- 9 (9 982 98. 1227 12 7 122.7 1002 10 100.2 1107 11 110.7 968 8 96.8 1102 110.2 950 0 95.0 1000 100.0 999 99.9 ( 1 122. 100. 110. 96. 95. 99.

Coronavirus disease (COVID-19) pandemic affected several business segments due to the lockdown period, including the illicit drug market. As Brazil usually imports new psychoactive substances (NPS), it was expected that their traffic would change during the pandemic. This study aimed to characterize NPS infused in pieces of paper seized inside prisons in the State of Rio de Janeiro (RJ), Brazil, during the COVID-19 pandemic by gas chromatography coupled with mass spectrometry, attenuated total reflectance-Fourier transform infrared spectroscopy, and high-resolution mass spectrometry. All samples were identified as synthetic cannabinoid receptor agonists, with indole-indazole structures. It was the first record of methyl (2S)-3,3-dimethyl-2-(1-(pent-4-en-1-yl)-1H-indazole-3-carboxamido) butanoate (MDMB-4en-PINACA), N-[(2S)-1-amino-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]-1-butylindazole-3-carboxamide (ADB-BUTINACA), and N-(1-adamantyl)-1-(4-fluorobutyl)indazole-3-carboxamide (4F-ABUTINACA) in RJ, demonstrating that new NPS still arrived despite the lockdown. The integration of the data obtained via this study enabled the unequivocal identification of NPS even in the absence of standard reference materials, which is a common drawback faced by forensic laboratories in the analysis of NPS. COVID19 COVID 19 (COVID-19 period market NPS, , (NPS) RJ (RJ) COVID-1 spectrometry reflectanceFourier reflectance Fourier spectroscopy highresolution high resolution agonists indoleindazole indole indazole structures 2S3,3dimethyl21pent4en1yl1Hindazole3carboxamido 2S33dimethyl21pent4en1yl1Hindazole3carboxamido SdimethylpentenylHindazolecarboxamido 2S 3,3 dimethyl 2 1 pent 4 en yl 1H 3 carboxamido S H (2S)-3,3-dimethyl-2-(1-(pent-4-en-1-yl)-1H-indazole-3-carboxamido MDMB4enPINACA, MDMB4enPINACA MDMBenPINACA MDMB 4en PINACA (MDMB-4en-PINACA) N2S1amino3,3dimethyl1oxobutan2yl1butylindazole3carboxamide N2S1amino33dimethyl1oxobutan2yl1butylindazole3carboxamide NSaminodimethyloxobutanylbutylindazolecarboxamide N amino oxobutan butylindazole carboxamide ADBBUTINACA, ADBBUTINACA ADB BUTINACA (ADB-BUTINACA) N1adamantyl14fluorobutylindazole3carboxamide Nadamantylfluorobutylindazolecarboxamide adamantyl fluorobutyl 4FABUTINACA FABUTINACA 4F ABUTINACA F (4F-ABUTINACA materials COVID1 (COVID-1 (NPS (RJ COVID- 2S3 3dimethyl21pent4en1yl1Hindazole3carboxamido Hindazole 33 3, enPINACA (MDMB-4en-PINACA N2S1amino3 3dimethyl1oxobutan2yl1butylindazole3carboxamide (ADB-BUTINACA fluorobutylindazole (COVID- dimethylpentenylHindazolecarboxamido NSamino N2S1amino dimethyloxobutanylbutylindazolecarboxamide (COVID

Resumo Introdução: a política de atenção ao uso e abuso de álcool e outras drogas dos últimos anos demonstra suas limitações para responder às necessidades de atenção à saúde do(a) trabalhador(a) que usa essas substâncias para aliviar os efeitos adversos dos mecanismos hostis no contexto do trabalho. Objetivo: articular abordagens que reúnem um conjunto teórico-conceitual suficiente para abordar temas complexos e multicausais, como a relação entre o sofrimento psíquico e o trabalho, tendo como elemento principal o uso e abuso de álcool e outras drogas. Resultados: há evidências que apontam a relação entre mudanças no mercado de trabalho no contexto neoliberal, violência moral e ética no ambiente profissional e efeitos negativos sobre a saúde física-psíquica de trabalhadores. Evidenciou-se a necessidade de se romper com a lógica do funcionalismo subjetivista sobre o tema do uso e abuso de álcool e outras drogas relacionados ao trabalho. Conclusão: as estratégias políticas de atenção ao sofrimento psíquico decorrente do uso de álcool e outras drogas devem ir além das práticas focadas somente na abstinência e se basear na interface entre aportes teóricos integrativos, redução de danos e que considere a relação entre sofrimento e defesas dos sujeitos, o trabalho e o meio. Introdução doa do(a trabalhadora trabalhador trabalhador(a Objetivo teóricoconceitual teórico conceitual multicausais Resultados neoliberal físicapsíquica física psíquica trabalhadores Evidenciouse Evidenciou Conclusão integrativos sujeitos meio

Abstract Introduction: policies aimed at use and abuse of alcohol and other drugs in recent years have shown their limitations in responding to the healthcare needs of workers who use and/or abuse alcohol and other drugs to alleviate the adverse effects from hostile work-related mechanisms. Objective: to articulate approaches that gather a theoretical-conceptual set that adequately addresses complex and multi-causal topics, such as the relation between psychological distress and work, with the use and abuse of alcohol and other drugs as their main element. Results: scientific evidence points out to the relation between neoliberal labor market changes, moral and ethical violence in the professional environment and negative effects on workers’ physical and mental health. Studies argue about the need to break with the logic of subjectivist functionalism on the topic of work-related use and abuse of alcohol and other drugs. Conclusion: political strategies aimed at psychological suffering resulting from the use/abuse of alcohol and other drugs must go beyond practices solely focused on abstinence and include the interface between integrative theoretical contributions and harm reduction while considering the interaction between suffering and subjects’ defenses, work and environment. Introduction andor or workrelated related mechanisms Objective theoreticalconceptual conceptual multicausal multi causal topics element Results changes health Conclusion useabuse subjects defenses

RESUMO O reposicionamento de medicamentos busca descobrir novas aplicações para um medicamento já aprovado no mercado, resultando em soluções mais rápidas e de menor custo, geralmente utilizadas para doenças que recebem pouco investimento, como a leishmaniose tegumentar. Nesse contexto, a hesperidina, aprovada comercialmente como Daflon®, tem despertado interesse científico por ser um flavonoide pertencente ao grupo das chalconas, classe que possui potencial antileishmania. O presente estudo avaliou a atividade antileishmania in vitro e in vivo da hesperidina comercial. A hesperidina (9 a 0,56 mg mL-1) foi testada contra as formas promastigota e amastigota de quatro espécies dermotrópicas de Leishmania, sendo elas L. (L.) amazonensis, L. (V.) guyanensis, L. (V.) braziliensis e L. (V.) naiffi. Para os testes, os hamsters foram infectados no focinho e as lesões tratadas com hesperidina intralesional, cuja eficácia foi avaliada através da aferição do volume total da lesão no focinho e a determinação da carga parasitária. Os resultados in vitro demonstraram toxicidade moderada em macrófagos murinos e melhor eficácia em Leishmania (L.) amazonensis quando comparados às demais espécies testadas. Os resultados in vivo mostraram que a hesperidina foi capaz de reduzir gradativamente o tamanho das lesões causadas por L. (L.) amazonensis, embora não tenha induzido a cura clínica e parasitológica. Assim, a hesperidina mostrou-se promissora em estudos in vitro contra Leishmania (L.) amazonensis e novos estudos com novas formulações e esquemas de tratamento experimental devem ser realizados. mercado custo investimento tegumentar contexto Daflon Daflon® chalconas comercial 9 ( 056 0 56 0,5 mL1 mL 1 mL-1 L (L. V. V (V. guyanensis naiffi testes intralesional parasitária testadas parasitológica Assim mostrouse mostrou se realizados 05 5 0, mL- (L (V

ABSTRACT Drug repositioning seeks to discover new applications for a drug that has already been approved in the market, resulting in faster and lower cost solutions, generally used for diseases that receive little investment, such as cutaneous leishmaniasis. In this context, hesperidin, commercially approved as Daflon®, is a flavonoid that belongs to the chalcones group, a class that has antileishmanial potential. The present study evaluated the in vitro and in vivo antileishmanial activity of commercial hesperidin. Hesperidin (9 to 0.56 mg mL-1) was tested against promastigote and amastigote forms of four dermotropic species of Leishmania, namely L. (L.) amazonensis, L. (V.) guyanensis, L. (V.) braziliensis and L. (V.) naiffi. For the in vivo tests, hamsters were infected in the snout and the lesions were treated with intralesional hesperidin. The treatment effectiveness was assessed by measuring the total volume of the lesion on the snout and determining the parasitic load. The in vitro results showed moderate toxicity in murine macrophages, with higher efficacy in L. (L.) amazonensis when compared to the other species tested. The in vivo results showed that hesperidin was able to gradually reduce the size of lesions by L. (L.) amazonensis, although it did not induce clinical and parasitological cure. Thus, hesperidin showed potential in in vitro tests against L. (L.) amazonensis and further studies with new formulations and experimental treatment schemes should be carried out. market solutions investment leishmaniasis context Daflon Daflon® group 9 ( 056 0 56 0.5 mL1 mL 1 mL-1 Leishmania L (L. V. V (V. guyanensis naiffi load macrophages cure Thus out 05 5 0. mL- (L (V

Resumo: Os critérios para definir os preços de medicamentos no Brasil estão previstos na Resolução CMED nº 2/2004 da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos. Os preços estipulados influenciam o mercado privado e público, o que torna desafiador a revisão de políticas de preços devido a necessidade de harmonizar interesses sociais e econômicos. Uma proposta de revisão dessa Resolução foi disponibilizada por meio da Consulta Pública SEAE nº 2/2021 da Secretaria de Advocacia da Concorrência e Competitividade/Ministério da Economia, porém, até o momento sem publicação dos resultados consolidados até o momento. Recomendações recentes da Organização Mundial da Saúde em relação à adoção de diferentes limiares para definição de preços de medicamentos são adotadas nessa Resolução, embora essa tenha sido publicada há 20 anos. Com o objetivo de interpretar e descrever o alinhamento e os possíveis avanços e retrocessos nos textos legais relacionados à regulação de preços de medicamentos, foi utilizado o método da pesquisa documental analítica-descritiva, de cunho exploratório. Como resultado, foram mantidas a lista de países referência para conferência de preço internacional e os limiares de referenciamento interno e externo de preços. As omissões normativas da Resolução permanecem na Consulta Pública, como a ausência de critérios para precificar radiofármacos, terapias avançadas e medicamentos sem preço internacional, e sem comparadores no mercado brasileiro para revisar preços e transpor preço provisório para definitivo. Um ponto crítico foi a criação de bônus de 35% acima do preço estipulado para medicamentos que apresentem benefício clínico adicional sem, contudo, definir contornos claros quanto às evidências científicas aceitáveis para a comprovação desse benefício. Em suma, poucos avanços foram percebidos na Consulta Pública. Resumo 22004 2 2004 2/200 Medicamentos público econômicos 22021 2021 2/202 CompetitividadeMinistério Competitividade Ministério Economia porém anos analíticadescritiva, analíticadescritiva analítica descritiva, descritiva analítica-descritiva exploratório resultado radiofármacos definitivo 35 contudo suma 2200 200 2/20 2202 202 3 220 2/2 22 2/

Abstract: Criteria for setting medication prices in Brazil are set forth in CMED Resolution n. 2/2004 of the (Medicines Market Regulation Chamber). The stipulated prices influence the private and public markets, which makes it challenging to review pricing policies due to the need to harmonize social and economic interests. A proposal for reviewing this Resolution was made available through the SEAE Public Consultation n. 2/2021 of the Competition and Competitiveness Advocacy Secretariat/Brazilian Ministry of Economy; however, so far without publication of the consolidated results. Recent recommendations from the World Health Organization regarding the adoption of different thresholds for setting medication prices are adopted in this Resolution, although it was published 20 years ago. To interpret and describe the alignment, possible advances and setbacks between the legal texts related to medication price regulation, we conducted an analytical-descriptive and exploratory documentary research. As a result, the list of reference countries for international price verification and the thresholds for internal and external price referencing were maintained. The normative omissions of the Resolution remain in the Public Consultation, such as the absence of criteria for pricing radiopharmaceuticals, advanced therapies and medication without international and comparator prices in the Brazilian market, to revise prices and transpose provisional to definitive prices. A critical point was the creation of a 35% bonus above the stipulated price for medication that present additional clinical benefit without, however, defining clear contours as to the acceptable scientific evidence to prove such benefit. In short, few advances were noticed in the Public Consultation. Abstract n 22004 2 2004 2/200 Medicines Chamber. Chamber . Chamber) markets interests 22021 2021 2/202 SecretariatBrazilian Secretariat Economy however results ago alignment regulation analyticaldescriptive analytical descriptive research result maintained radiopharmaceuticals market 35 short 2200 200 2/20 2202 202 3 220 2/2 22 2/

Resumen: Los criterios para definir los precios de los medicamentos en Brasil están establecidos en la Resolución CMED nº 2/2004 de la Cámara de Regulación del Mercado de Medicamentos. Los precios estipulados influyen en el mercado público y privado, lo que dificulta la revisión de las políticas de precios debido a la necesidad de armonizar los intereses sociales y económicos. Una propuesta para revisar esta Resolución se puso a disposición mediante la Consulta Pública SEAE nº 2/2021 de la Secretaría de Competencia y Promoción de la Competitividad/Ministerio de Economía, sin embargo, hasta el momento no se han publicado los resultados consolidados. En esta Resolución se adoptan recomendaciones recientes de la Organización Mundial de la Salud sobre la adopción de diferentes umbrales para fijar los precios de los medicamentos, aunque fue publicada hace 20 años. Con el objetivo de interpretar y describir el alineamiento, posibles avances y retrocesos, entre los textos legales relacionados con la regulación de precios de medicamentos, se utilizó el método de investigación documental analítica-descriptiva, de carácter exploratorio. Como resultado, se mantuvieron la lista de países de referencia para la verificación de precio internacional y los umbrales para la referenciación interna y externa de precios. Quedan en Consulta Pública las omisiones normativas de la Resolución, como la ausencia de criterios de fijación de precios de radiofármacos, terapias avanzadas y medicamentos sin precio internacional y comparadores en el mercado brasileño, para revisar precios y transponer el precio provisional al definitivo. Un punto crítico fue la creación de una bonificación del 35% sobre el precio estipulado para los medicamentos que presenten un beneficio clínico adicional sin definir, sin embargo, contornos claros sobre las evidencias científicas aceptables para demostrar dicho beneficio. En definitiva, se percibieron pocos avances en la Consulta Pública. Resumen 22004 2 2004 2/200 Medicamentos privado económicos 22021 2021 2/202 CompetitividadMinisterio Competitividad Ministerio Economía embargo consolidados años alineamiento retrocesos analíticadescriptiva, analíticadescriptiva analítica descriptiva, descriptiva analítica-descriptiva exploratorio resultado radiofármacos brasileño definitivo 35 definitiva 2200 200 2/20 2202 202 3 220 2/2 22 2/

With the escalating incidence and mortality rates of cancer, there is an ever-growing emphasis on the research of anticancer drugs. Cordycepin, the primary nucleoside antibiotic isolated from Cordyceps militaris, has emerged as a remarkable agent for cancer prevention and treatment. Functioning as a natural targeted antitumor drug, cordycepin assumes an increasingly pivotal role in cancer therapy. This review elucidates the mechanisms of cordycepin in inhibiting tumor cell proliferation, inducing apoptosis, as well as its capabilities in suppressing angiogenesis and metastasis. Moreover, the immunomodulatory effects of cordycepin in cancer treatment are explored. Additionally, the current status, challenges, and future prospects of cordycepin application in clinical trials are briefly discussed. The objective is to provide a valuable reference for the utilization of cordycepin in cancer treatment. evergrowing ever growing drugs Cordycepin militaris drug therapy proliferation apoptosis metastasis Moreover explored Additionally status challenges discussed