Uma estratégia importante para a terapia do câncer é o planejamento de modulares que interferem na dinâmica dos microtúbulos através de sua ligação específica à subunidade ² da tubulina. No presente trabalho, estudos de análise comparativa dos campos moleculares (CoMFA) foram realizados com uma série de análogos do discodermolídeo com ação antimitótica. Resultados significativos foram obtidos (CoMFA(i), q² =0,68, r² =0,94; CoMFA(ii), q² = 0,63, r² =0,91), indicando a elevada consistência interna e externa dos modelos gerados empregando duas estratégias independentes de alinhamento estrutural. Os modelos foram validados externamente com um conjunto teste e os valores preditos apresentaram boa concordância com os resultados experimentais. Os modelos de QSAR e os mapas de contorno 3D forneceram importantes informações sobre as bases químicas e estruturais envolvidas no processo de reconhecimento molecular dessa família de análogos do discodermolídeo, sendo uma valiosa ferramenta no planejamento de novos moduladores específicos da ²-tubulina com potente atividade antitumoral.

An important approach to cancer therapy is the design of small molecule modulators that interfere with microtubule dynamics through their specific binding to the ²-subunit of tubulin. In the present work, comparative molecular field analysis (CoMFA) studies were conducted on a series of discodermolide analogs with antimitotic properties. Significant correlation coefficients were obtained (CoMFA(i), q² =0.68, r²=0.94; CoMFA(ii), q² = 0.63, r²= 0.91), indicating the good internal and external consistency of the models generated using two independent structural alignment strategies. The models were externally validated employing a test set, and the predicted values were in good agreement with the experimental results. The final QSAR models and the 3D contour maps provided important insights into the chemical and structural basis involved in the molecular recognition process of this family of discodermolide analogs, and should be useful for the design of new specific ²-tubulin modulators with potent anticancer activity.

Uma nova série de nove 3-fosfato-(4,4,4-trifluor-butil)-carbamatos de etila (compostos fosfato-carbamato), foram obtidos através da reação de (4,4,4-trifluor-3-hidroxibut-1-il)-etil carbamatos com oxicloreto de fósforo seguido de adição de álcoois. Os produtos foram caracterizados por espectroscopia de RMN de ¹H, 13C, 31P e 19F, CG-EM e análise elementar. Todos os compostos sintetizados foram testados para a inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE) usando o método de Ellman. Todos os compostos analisados contendo os grupos carbamato e fosfato em sua estrutura, mostraram inibição enzimática, sendo que o composto contendo o grupo dietóxi (2b) apresentou a maior atividade inibitória. Estudos de modelagem molecular foram realizados para obter informações detalhadas entre o sítio ativo da enzima acetilcolinesterase e os compostos candidatos a inibição, obtendo-se valiosas informações estruturais com relação à inibição de enzima acetilcolinesterase.

A series of nine new [3-(disubstituted-phosphate)-4,4,4-trifluoro-butyl]-carbamic acid ethyl esters (phosphate-carbamate compounds) was obtained through the reaction of (4,4,4-trifluoro-3-hydroxybut-1-yl)-carbamic acid ethyl esters with phosphorus oxychloride followed by the addition of alcohols. The products were characterized by ¹H, 13C, 31P, and 19F NMR spectroscopy, GC-MS, and elemental analysis. All the synthesized compounds were screened for acetylcholinesterase (AChE) inhibitory activity using the Ellman method. All compounds containing phosphate and carbamate pharmacophores in their structures showed enzyme inhibition, being the compound bearing the diethoxy phosphate group (2b) the most active compound. Molecular modeling studies were performed to investigate the detailed interactions between AChE active site and small-molecule inhibitor candidates, providing valuable structural insights into AChE inhibition.