Resumen La protoanemonina, una furanona de origen natural, fue sintetizada a partir de la (Z)-4-bromo-5-(bromometilen)-furan-2(5H)-ona mediante una deshalogenación reductiva con zinc. La 5-(dibromometilen)-2(5H)-furanona y la (E)-5-(bromometilen)-2(5H)-furanona también fueron sintetizadas a partir del ácido levulínico mediante bromación y posterior ciclación promovida por ácido. Se investigó la actividad antiproliferativa de todos los compuestos sintetizados en las líneas celulares de cáncer humano PC-3 (próstata) y U-251 (glioblastoma). Los resultados demostraron que todas las furanonas obtenidas son más activas que el fármaco de referencia cisplatino, con un intervalo de Ci50 de 0,31 ± 0,02 hasta 7,30 ± 0,08 µM. Sin embargo, la (E)-5-(bromometilen)-2(5H)-furanona, con un átomo de bromo en el doble enlace, demostró ser 25 veces más activa que el fármaco de referencia cisplatino.

Abstract The protoanemonin, a natural furanone, was synthesized from (Z)-4-bromo-5-(bromomethylene)-furan-2(5H)-one by a reductive dehalogenation reaction with zinc. The 5-(dibromomethylene)-2(5H)-furanone and (E)-5-(bromomethylene)-2(5H)-furanone were also synthetized from levulinic acid bromination and acid promoted cyclization. The antiproliferative activity of all synthesized compounds against the human cancer cell lines PC-3 (prostate) and U-251 (glioblastoma) was investigated. The results showed that all the obtained furanones are more active than the reference drug cisplatin, with iC50 values in the range of 0.31 ± 0.02 to 7.30 ± 0.08 µM. However, (E)-5-(bromomethylene)-2(5H)-furanone, with a bromine atom in the double bond, was the most active, and demonstrated to be about 25-fold more active than the reference drug cisplatin.

Resumo Protoanemonina, uma furanona natural, foi sintetizada de (Z)-4-bromo-5-(bromometileno)-furan-2(5H)-ona por desalógenação redutora do zinco. Também foram sintetizados 5-(Dibromometileno)-2(5H)-furanona e (E)-5-(Bromometileno)-2(5H)-furanona a partir da brominação com ácido levulínico e ciclização promovida por ácido. Foi investigada a atividade antiproliferativa de todos os compostos sintetizados nas linhas celulares humanas de câncer PC-3 (próstata) e U-251 (glioblastoma). Os resultados mostram que todos os furanonas obtidos são mais ativos que a cisplatina do medicamento de referência, com intervalo Ci50 de 0,31 ± 0,02 até 7,30 ± 0,08 µM. Entretanto, a mais ativa foi a (E)-5-(Bromometileno)-2(5H)-furanona, que com um átomo de bromo na dupla ligação exocíclica, provou ser 25 vezes mais ativa que a medicamento de referência cisplatina.

O esclareolido (1) foi incubado com oito diferentes espécies de fungos filamentosos usados convencionalmente para bio-oxidações. O composto 1 metabolizado pelo fungo Aspergilus niger em um meio de cultura A forneceu o 3-cetoesclareolido (2) e 3β-hidroxiesclareolido (4). Quando em um meio de cultura B (mais rico em nutrientes em relação ao meio de cultura A), foram obtidos os compostos 2, 4, e ainda 3α,6β-diidroxiesclareolido (16), 1-cetoesclareolido (17), 3-ceto-15-hidroxiesclareolido (18) e 3β,15-diidroxiesclareolido (19). Os produtos 16-19 resultantes da biotransformação de 1 são relatados como substâncias inéditas. A fermentação de 1 com Cunninghamella blackesleeana usando o meio de cultura A forneceu os compostos 2 e 4, enquanto que empregando o meio de cultura B, forneceu os compostos 2, 4, 16 e 17. Os compostos 2, 4 e 17 foram obtidos também com Curvularia lunata. A biotransformação de 1 com Beauveria bassiana forneceu o composto 4 com rendimento satisfatório; com Rhizopus oligosporus e com Mucor miehei forneceu os compostos 2 e 4, enquanto que com R. nigricans and Fusarium moliniforme os compostos 2, 4 e 16 foram obtidos. A avaliação dos efeitos citotóxicos do composto 1 e dos produtos obtidos frente as linhagens de células cancerosas humanas selecionadas (U251, PC-3, K562, HCT-15, MCF-7 e SKUL-1) indicaram que o composto 16 (3α,6β- diidroxiesclareolido) apresenta um efeito citotóxico moderado (IC50 < 100 mM) contra a U251, a PC-3, a HCT-15 e a MCF-7.

Sclareolide (1) was incubated with eight different species of filamentous fungi conventionally used for bio-oxidations. Compound 1 was metabolized with Aspergillus niger in medium A to yield 3-ketosclareolide (2) and 3β-hydroxysclareolide (4), while in medium B (containing major number of nutrients with respect to medium A), compounds 2, 4, 3α,6β-dihydroxysclareolide (16), 1-ketosclareolide (17), 3-keto-15-hydroxysclareolide (18) and 3β,15-dihydroxysclareolide (19) were obtained. The biotransformation products 16-19 were found to be new substances. Fermentation of 1 with Cunninghamella blackesleeana using medium A afforded 2 and 4, while using medium B yielded 2, 4, 16 and 17. Compounds 2, 4 and 17 were also obtained with Curvularia lunata. Biotransformation of 1 with Beauveria bassiana yielded 4 in satisfactory yield, with Rhizopus oligosporus and Mucor miehei afforded 2 and 4, while with R. nigricans and Fusarium moliniforme yielded 2, 4 and 16. Cytotoxic evaluation of 1 and the obtained products against selected human cancer cell lines (U251, PC-3, K562, HCT-15, MCF-7 and SKUL-1) indicated that 16 (3a,6b-dihydroxysclareolide) displayed moderate cytotoxic (IC50 < 100 mM) against U251, PC-3, HCT-15 and MCF-7.

Arenechromium and cycloheptatrienechromium complexes react with (TMS)ketene acetals to give upon a double nucleophilic addition either diene-lactones or cyclohexenone-lactones. In the first case, the scope of the reaction and the stability of the dienes were examined: they could be easily transformed either in arylpropionic acids or in conjugated ketones and more interestingly, they reacted with oxygen to give new highly active cytotoxic endoperoxide lactones. Unfortunately, in the second case, no further functionalization could be achieved up to now.

Se describe la reacción entre complejos arentricarbonilcromo y cicloheptatrientricarbonilcromo con acetales de bis(trimetil silil)cetena, la cual mediante una doble adición nucleofílica conduce a la formación tanto de dieno-lactonas como ciclohexenona-lactonas. En el primer caso, se examinó la estabilidad de los dienos: pudiendo éstos transformarse fácilmente en ácidos arilpropiónicos o en cetonas conjugadas y al reaccionar con oxígeno en nuevas endoperoxolactonas con actividad citotóxica importante. Desafortunadamente, en el segundo caso, no pudo realizarse la funcionalización posterior de dichas moléculas.