BACKGROUND Chagas disease, which is caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, is endemic to Latin America and mainly affects low-income populations. Chemotherapy is based on two nitrocompounds, but their reduced efficacy encourages the continuous search for alternative drugs. Our group has characterised the trypanocidal effect of naphthoquinones and their derivatives, with naphthoimidazoles derived from β-lapachone (N1, N2 and N3) being the most active in vitro. OBJECTIVES In the present work, the effects of N1, N2 and N3 on acutely infected mice were investigated. METHODS in vivo activity of the compounds was assessed by parasitological, biochemical, histopathological, immunophenotypical, electrocardiographic (ECG) and behavioral analyses. FINDINGS Naphthoimidazoles led to a decrease in parasitaemia (8 dpi) by reducing the number of bloodstream trypomastigotes by 25-50% but not by reducing mortality. N1 protected mice from heart injury (15 dpi) by decreasing inflammation. Bradycardia was also partially reversed after treatment with N1 and N2. Furthermore, the three compounds did not reverse hepatic and renal lesions or promote the improvement of other evaluated parameters. MAIN CONCLUSION N1 showed moderate trypanocidal and promising immunomodulatory activities, and its use in combination with benznidazole and/or anti-arrhythmic drugs as well as the efficacy of its alternative formulations must be investigated in the near future.

Marco contextual: Una ileostomía puede afectar a la identidad de la persona y llevarla a experimentar un proceso de transición. Es necesario explorar las respuestas humanas involucradas en las transiciones, como objeto de estudio de la enfermería, en la persona y en el contexto de quienes las viven. Objetivos: Describir y comprender el fenómeno de transición vivido por una persona con ileostomía con poliposis adenomatosa familiar, a partir del modelo de transición de Afaf Meleis. Metodología: Estudio de caso único, de tipo instrumental, conducido de acuerdo con el paradigma de investigación cualitativo. El caso se seleccionó por conveniencia y la información se recogió a través de la observación, el análisis a los registros electrónicos de enfermería y una entrevista semiestructurada. Resultados: La persona y el contexto involucrados en una transición son dos realidades que no se repiten y que influyen en el transcurso del proceso de transición. Conclusión: El modelo de transición de Afaf Meleis permite comprender el proceso de transición vivido por la persona con ileostomía en cuanto a la naturaleza, las condiciones y los patrones de respuesta involucrados.

Enquadramento: A confeção de uma ileostomia constitui um evento capaz de afetar a identidade da pessoa, levando-a a experimentar um processo de transição. As respostas humanas envolvidas nas transições, como objeto de estudo da enfermagem, necessitam de ser exploradas, na pessoa e no contexto de quem as vive. Objetivos: Descrever e compreender o fenómeno de transição vivido por uma pessoa com ileostomia com polipose adenomatosa familiar, a partir do modelo de transição de Afaf Meleis. Metodologia: Estudo de caso único, do tipo instrumental, conduzido sob o paradigma de investigação qualitativo. O caso foi selecionado por conveniência e a informação recolhida através da observação, da análise aos registos eletrónicos de enfermagem e de uma entrevista semiestruturada. Resultados: A pessoa e o contexto envolvidos numa transição são duas realidades que não se repetem e que influenciam o curso do processo de transição. Conclusão: O modelo de transição de Afaf Meleis permite compreender o processo de transição vivido pela pessoa com ileostomia quanto à natureza, condições e padrões de resposta envolvidos.

Background: An ileostomy affects the person's identity, leading to a process of transition. The person's response to transition, as the subject of nursing study, should be explored, as well as the context in which the transition is experienced. Objective: To describe and understand the transition phenomenon experienced by a person with an ileostomy and diagnosed with familial adenomatous polyposis, based on Afaf Meleis' Transition Model. Methodology: An instrumental case study was conducted using the qualitative research paradigm. The case was selected through a convenience sampling strategy and data were collected through observation, analysis of the electronic nursing records, and semi-structured interviews. Results: The person and the context involved in the transition process are two non-recurring realities that influence its course. Conclusion: Afaf Meleis' Transition Model allows understanding the transition process experienced by the ileostomy patient in terms of nature, conditions, and response patterns of transitions.

Os anti-helmínticos empregados no tratamento das helmintoses intestinais, de modo geral, são eficazes, porém nas parasitoses teciduais, como é o caso da toxocaríase visceral, a eficácia é moderada. Este estudo teve como objetivo avaliar in vitro a atividade do lapachol, β-lapachona e fenazinas derivadas da β-lapachona sobre a viabilidade de larvas de Toxocara canis. Os compostos foram testados na concentração de 2 mg/mL (em duplicata) em placas de microcultivo, contendo larvas de T. canis em meio RPMI-1640, sendo incubados, a 37 °C, em tensão de CO2 de 5%, por 48 horas. Na concentração de 2 mg/mL, quatro fenazinas, o lapachol e três derivados, apresentaram atividade larvicida/larvostática de 100%. A seguir, foi realizado o teste de concentração larvicida/larvostártica mínima (CLM). Os compostos que apresentaram os melhores resultados foram o nor-lapachol (CLM, 1 mg/mL), lapachol (CLM, 0,5 mg/mL), a β-lapachona e a β-C-alil-lausona (CLM, 0,25 mg/mL). As larvas expostas aos compostos, na melhor CLM 100% in vitro foram inoculadas em camundongos BALB/c saudáveis não sendo capazes de causar infecção, confirmando o potencial larvicida in vitro desses compostos.

Anthelmintics used for intestinal helminthiasis treatment are generally effective; however, their effectiveness in tissue parasitosis (i.e. visceral toxocariasis) is moderate. The aim of this study was to evaluate the in vitroactivity of lapachol, β-lapachone and phenazines in relation to the viability of Toxocara canis larvae. A concentration of 2 mg/mL (in duplicate) of the compounds was tested using microculture plates containing Toxocara canis larvae in an RPMI-1640 environment, incubated at 37 °C in 5% CO2 tension for 48 hours. In the 2 mg/mL concentration, four phenazines, lapachol and three of its derivatives presented a larvicide/larvistatic activity of 100%. Then, the minimum larvicide/larvistatic concentration (MLC) test was conducted. The compounds that presented the best results were nor-lapachol (MLC, 1 mg/mL), lapachol (MLC 0.5 mg/mL), β-lapachone, and β-C-allyl-lawsone (MLC, 0.25 mg/mL). The larvae exposed to the compounds, at best MLC with 100% in vitro activity larvicide, were inoculated into healthy BALB/c mice and were not capable of causing infection, confirming the larvicide potential in vitro of these compounds.

A atividade citotóxica de cinco derivados 1,2,3-triazólicos da nor-²-lapachona e do precursor azidonaftoquinona, foi avaliada contra seis linhagens de células neoplásicas: SF-295 (sistema nervoso central), HCT-8 (cólon), MDAMB-435 (melanoma), HL-60 (leucemia), PC-3 (próstata) e B-16 (melanoma murino). Valores de IC50 entre 0,43 e 9,48 µM foram obtidos. A 3-(4-(1-hidróxicicloexil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilnaftol[1,2-b]furan-4,5-dione apresentou-se altamente citotóxica contra MDAMB-435, com IC50 menor do que o encontrado para doxorubicina (controle positivo). Na tentativa de obter correlação entre parâmetros físico-químicos (potencial de redução e clog P) e atividade citotóxica, estudos eletroquímicos foram realizados em tampão acetato, pH 4,5, em eletrodo de carbono vítreo, e valores de log P calculados (clog P). Apesar da ausência de interação estrutural conjugativa entre o sistema quinônico e o anel triazólico, observou-se a influência do anel heterocíclico no comportamento voltamétrico, com deslocamento anódico dos potenciais de redução. Não se verificou correlação entre os parâmetros eletroquímicos (EpIc) e a atividade citotóxica. Por outro lado, a comparação de EpIc com atividades tripanocidas, já descritas, reafirmou a tendência de maior atividade biológica para quinonas mais eletrofílicas (> EpIc). Apesar da ausência de correlação direta, foi possível verificar que clog P influencia a atividade citotóxica: quanto menor a lipofilia (< clog P), menor a citotoxicidade (> IC50).

The cytotoxicities of five nor-²-lapachone-based 1,2,3-triazoles and the precursor azidonaphthoquinone were assayed against six neoplasic cancer cell lines: SF-295 (central nervous system), HCT-8 (colon), MDAMB-435 (melanoma), HL-60 (leukaemia), PC-3 (prostate) and B-16 (murine melanoma). IC50 values ranging from 0.43 to 9.48 µM were obtained. 3-(4-(1-hydroxycyclohexyl)-1H-1,2,3-triazol-1yl)-2,2-dimethylnaphtho[1,2-b]furan-4,5-dione proved highly cytotoxic to MDAMB-435, with IC50 even lower than the one from doxorubicin (positive control). In an attempt to correlate physicochemical parameters (reduction potentials and calculated log P) with cytotoxic activity, electrochemical studies were conducted in acetate buffer, pH 4.5, using a vitreous carbon electrode and calculated log P values were obtained. Despite the absence of a structural conjugative interaction between the two systems (quinone and triazole), the heterocyclic group was found to influence the voltammetric behaviour, as indicated by anodic shifts in the reduction potentials. No correlation was found between EpIc and cytotoxicity. In contrast, a comparison of EpIc with previously reported trypanocidal activities reconfirmed the trend for higher activity coupled with better quinone electrophilicity (> EpIc).A leading term in the correlation of cytoxicity, despite the absence of a linear correlation, was the calculated log P: the lower the lipophilicity, the lower the cytoxicity (> IC50).

Quimiosseletividade é observada, após reação de oxidação, utilizando-se m-CPBA, a partir da piranobenzo[a]fenazina e da furanobenzo[a]fenazina, derivadas, respectivamente da beta-lapachona e da nor-beta-lapachona. A fenazina pirânica forneceu macrolactonas, principalmente, enquanto a fenazina furânica conduziu a um único produto: o N-8 óxido da fenazina. Objetivando entender essa diferença de reatividade, uma nova fenazina furânica foi sintetizada, tendo como característica principal, a presença da ligação dupla em um sítio menos encoberto estericamente do que aquele presente no derivado nor-beta-lapachônico. Essa furanofenazina, após oxidação com m-CPBA, forneceu, principalmente, a macrolactona esperada. Esses resultados experimentais, aliados a cálculos mecânico-moleculares do estado fundamental dos substratos, permitiram sugerir que a quimiosseletividade observada pode ter controle estérico, relacionado à presença dos grupos substituintes metila geminados, que dificultam a aproximação do oxidante. Muitos dos compostos sintetizados são relatados, pela primeira vez, no presente artigo.

Chemoselectivity is observed when a pyran-benzo[a]phenazine and a furan-benzo[a]phenazine from beta-lapachone and nor-beta-lapachone, respectively, were submitted to oxidation by m-CPBA. The pyran phenazine furnished mainly macrolactones, while the furan one led exclusively to a phenazine N-8 oxide. To understand this difference in reactivity, we synthesized a new furan phenazine, with the reactive double bond site less hindered than that of the derivative from nor-beta-lapachone. This furan phenazine, upon oxidation with m-CPBA, furnished mainly the expected macrolactone. These experimental results, along with preliminary analysis based on mechanical molecular calculations of the ground state of the substrates, allowed us to suggest that the observed chemoselectivity has a steric oxidant approach control origin, related to the presence of the geminal methyl groups in the phenazine structure. Several of the synthesized compounds are, herein, reported for the first time.

A benzofenazina derivada da beta-lapachona foi submetida a ozonólise em condições que forneceram seletivamente a lactona macrocíclica 7,7-dimetil-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[3,4]oxecino[5,6 -b]quinoxalina-5,10-diona, com rendimento de 52%. O efeito de substituintes localizados no anel diidropirânico das fenazinas, no caso C2' -OH, C2' -Br e C2' -I, em reações de oxidação com MCPBA, foi também investigado.

The benzophenazine from beta-lapachone was submitted to ozonolysis under conditions that selectively furnished the corresponding rigid macrocyclic lactone 7,7-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[3,4]oxecino[5,6-b]quinoxaline-5,10-dione in an yield of 52%. The effect of substituents located at the dihydropyrane moiety of the phenazines, namely C2'-OH, C2'-Br and C2'-I, in the oxidation with MCPBA, was also investigated.

Realizaram-se, com algumas 2-hidroxi-3-alquil-1,4-naftoquinonas, bioensaios para verificação de atividade moluscicida contra Biomphalaria glabrata, hospedeiro intermediário do Schistosoma mansoni. Estudos ciclovoltamétricos com algumas dessas mesmas substâncias, em meio aprótico, em N,N-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido mais perclorato de tetrabutilamônio, em eletrodos de mercúrio e/ou carbono vítreo, foram, adicionalmente, desenvolvidos, visando à obtenção de informações úteis na elucidação do mecanismo biológico de ação. Várias das quinonas hidroxiladas apresentaram atividades moluscicidas significativas e a correlação entre tais atividades e os parâmetros eletroquímicos medidos, mostrou que o potencial de redução de primeira onda é um parâmetro importante para a atividade biológica. As quinonas mais facilmente redutíveis (>Ep1c) mostraram-se mais ativas frente ao molusco Biomphalaria glabrata, tanto na forma adulta como em massas de ovos, enquanto as 3-metilamino-2-hidroxinaftoquinonas, mais dificilmente redutíveis, não se mostraram ativas como agentes moluscicidas.

Several 2-hydroxy-3-alkyl-1,4-naphthoquinones have been submitted to molluscicidal bioassays against the snail Biomphalaria glabrata, intermediate host of Schistosoma mansoni. Cyclic voltammetric studies in aprotic medium (N,N-dimethylformamide plus tetrabutylammonium perchlorate) on Hg and glassy carbon electrodes have been performed on these compounds in order to obtain information about their biological mechanism of action. Several of the quinones assayed showed significant molluscicidal activities, and correlation of their activities and electrochemical parameters showed that the first wave reduction potential is an important parameter. The easily reduced quinones (>Ep1c) were more active against adult snails and against their egg masses, whilst the 3-methylamino-2-hydroxy derivatives presented higher negative reduction potentials and were not active as molluscicides.

Naftoquinonas isoladas de madeiras de árvores das famílias Bignoniaceae e Verbanaceae vêem sendo estudadas de modo interdisciplinar desde a década de 70, quando Dr. Benjamin Gilbert, na UFRJ, iniciou um programa inédito sobre a química de produtos naturais voltada ao combate de doenças endêmicas. Neste artigo apresentamos a síntese de cinco naftoimidazóis decorrentes deste programa e sua ação sobre T. cruzi, agente da doença de Chagas. Revisamos também a influência da estrutura química sobre a ação tripanocida de naftoquinonas e de hetero-derivados dos tipos imidazólico, oxazólico, fenoxazínico, indólico, dipirânico e ciclopentênico. A análise dos resultados corrobora a tendência de uma maior atividade tripanocida de compostos com anel imidazólico ou oxazólico ligado à estrutura naftopirânica. Dois naftoimidazóis apresentaram atividades superiores (14,5x e 34,8x) ao padrão cristal violeta. Ênfase foi dada à biodiversidade da flora brasileira como ponto de partida para o desenvolvimento de uma química medicinal autônoma e criativa.

Naphthoquinones isolated from the wood of trees of the families Bignoniaceae and Verbenaceae have been subjected to an interdisciplinary study since the seventies, when Dr. Benjamin Gilbert, at the Federal University of Rio de Janeiro, launched a program on the chemistry of natural products active against endemic diseases. In this paper we describe the synthesis of five naphthoimidazoles, derived from this program and their activity towards T. cruzi, the etiologic agent of Chagas disease. We also review the influence of chemical structure on trypanocidal action of naphthoquinones and of derived heterocycles with imidazole, oxazole, phenoxazine, indole, dipyrane and cyclopentene rings. The overall analysis corroborates the tendency of trypanocidal activity in compounds with an imidazole or oxazole ring linked to a naphthopyrane structure. Two naphthoimidazoles presented higher activities (14.5x and 34.8x) than the standard crystal violet. Emphasis is given to the biodiversity of the Brazilian flora as a starting point for the development of an autonomous and creative medicinal chemistry.