Resumo Os defeitos congénitos da glicosilação são um grupo variável de doenças genéticas em rápida expansão, resultantes de defeitos na síntese de glicanos. A grande maioria destas doenças monogénicas é transmitida de forma autossómica recessiva, mas algumas têm transmissão autossómica dominante ou ligada ao cromossoma X. Neste trabalho, os autores pretenderam rever o atual estado da arte sobre este grupo de doenças, incluindo opções terapêuticas disponíveis e apresentar uma abordagem de diagnóstico simplificada para as mesmas. Os defeitos congénitos da glicosilação podem ser classificados em quatro categorias: defeitos da N-glicosilação, defeitos da O-glicosilação, defeitos combinados da glicosilação, e defeitos na biossíntese dos lípidos e da âncora glicosilfosfatidilinositol. O fenótipo pode variar entre ligeiro a grave, dependendo da gravidade da doença. As manifestações clínicas incluem dismorfias, envolvimento neurológico, dermatológico, cardíaco, endócrino, imunológico, hematológico, gastrointestinal e hepático, e anomalias músculo-esqueléticas. Devido à ausência de sinais ou sintomas universais ou patognomónicos e de biomarcadores, é fundamental manter um elevado índice de suspeição para o diagnóstico deste grupo de doenças. Mediante suspeita clínica, o primeiro passo no rastreio deve ser a focagem isoelétrica da transferrina sérica. O teste genético molecular é o teste de diagnóstico mais específico. O tratamento é geralmente sintomático, só estando disponível tratamento específico para alguns subtipos destas doenças. Como os defeitos congénitos da glicosilação podem atingir qualquer órgão em qualquer idade e ter uma apresentação clínica variável, este grupo de doenças deve fazer parte do diagnóstico diferencial de todos os doentes com envolvimento multiorgânico.

Abstract Congenital disorders of glycosylation are a highly variable, rapidly expanding family of genetic diseases that result from defects in the synthesis of glycans. The vast majority of these monogenic diseases are inherited in an autosomal recessive way, but some types follow an autosomal dominant or X-linked inheritance. The present work aimed to review the state of the art of congenital disorders of glycosylation, including available therapeutic options, and present a simplified diagnostic approach to this group of diseases. Congenital disorders of glycosylation can be classified into four categories: N-linked glycosylation defects, O-linked glycosylation defects, combined glycosylation defects, and glycosphingolipid and glycosylphosphatidylinositol anchor synthesis defects. The phenotype may range from mild to severe, depending on disease severity. Clinical features include dysmorphic features, neurologic, dermatologic, cardiac, endocrine, immunologic, hematologic, gastrointestinal and liver involvement, and skeletal muscle abnormalities. As there is no universal or pathognomonic sign or symptom and no sensitive diagnostic test, it is of foremost importance to keep a high index of suspicion of these diseases. When a congenital disorder of glycosylation is suspected, the first step in screening is to perform serum transferrin isoelectric focusing. Molecular genetic testing is the most specific diagnostic test. Treatment is usually symptomatic, with specific treatment only available for some of these disorders. Since congenital defects of glycosylation may affect any organ at any age and have variable clinical presentation, they should be considered in the differential diagnosis of any patient with multiorgan involvement.

RESUMO Objetivo: A tirosinemia tipo III (TT III) é a forma mais rara das tirosinemias e o espectro clínico desta entidade não está totalmente esclarecido. O envolvimento neurológico é variável, incluindo o atraso cognitivo ou transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH). Descrevemos o caso de dois irmãos que foram diagnosticados com TT III em idades diferentes. Descrição dos casos: O caso índice foi diagnosticado no contexto do rastreio endócrino-metabólico neonatal, tendo iniciado imediatamente dieta hipoproteica, com redução consistente dos níveis de tirosina. Por volta dos três anos, foi detectado um comportamento hiperativo, tendo iniciado dois anos depois tratamento para o TDAH. Aos sete anos, apresenta leve melhora de comportamento e da atenção e avaliação cognitiva levemente inferior ou pouco abaixo quando comparado a crianças da mesma faixa etária, apesar de manter níveis aceitáveis de tirosina. A sua irmã, com história de TDAH desde os cinco anos, foi diagnosticada de TT III aos oito anos no contexto do rastreio de familiares. Apesar de iniciar tratamento dietético, nenhum efeito foi notado em termos de comportamento e a doente apresenta leve atraso cognitivo. Comentários: Este é o primeiro caso clínico descrito de irmãos com TT III que iniciaram terapêutica dietética com dieta hipoproteica em diferentes fases da vida, com melhor avaliação em termos neurológicos e comportamentais no doente que iniciou tratamento mais precocemente.

ABSTRACT Objective: Tyrosinemia type III (HT III) is the rarest form of tyrosinemia, and the full clinical spectrum of this disorder is still unknown. The neurological involvement varies, including intellectual impairment and attention deficit disorder with hyperactivity (ADHD). We report the case of two siblings diagnosed with HT III at different ages. Case description: The index case was diagnosed by newborn screening for endocrine and metabolic disorders, starting a low-protein diet immediately, with a consistent decrease in tyrosine levels. By the age of three, the child displayed a hyperactive behavior, starting treatment for ADHD two years later. At seven years of age, he shows a slight improvement in terms of behavior and attention span and has a cognitive performance slightly lower than his peers, despite maintaining acceptable tyrosine levels. His sister, who had a history of ADHD since age five, was diagnosed with HT III after family screening at the age of eight. Despite initiating a dietetic treatment, her behavior did not improve, and she has a mild intellectual impairment. Comments: This is the first case report describing siblings with HT III who underwent nutritional treatment with a low-protein diet in different phases of life, with a better neurological and behavioral evaluation in the patient who started treatment earlier.

Introdução: A prevalência de fígado gordo não-alcoólico (NAFLD) afetando crianças e adolescentes, aumentou enormemente nos últimos anos. Este aumento está muito provavelmente relacionado com a pandemia de obesidade e o elevado consumo de fructose. No entanto, a esteatose hepática pode ser causada por algumas entidades raras (por exemplo, doenças metabólicas) para as quais os clínicos devem estar alertados, particularmente (mas não só) quando os doentes não são obesos nem têm excesso de peso. O diagnóstico diferencial é especialmente importante quando as patologias têm um tratamento específico, como é o caso da Glicogenose tipo IX (GSD-IX). Objetivos: Contribuir para o conhecimento dos diagnósticos diferenciais de NAFLD em idade pediátrica, e contribuir para a caracterização clínica, bioquímica, molecular e histológica da GSD-IX, uma doença metabólica rara. Metodologia: Estudo retrospectivo de uma pequena série de casos (n = 3) de GSD-IX diagnosticados nos últimos 6 anos, atualmente em seguimento nas Unidades de Gastrenterologia ou de Doenças Metabólicas do Serviço de Pediatria do nosso hospital, e cuja forma de apresentação clínica foi NALFLD em idade pediátrica. Resultados: Três doentes de sexo masculino foram diagnosticados com NAFLD antes dos 2 anos de idade, dois com diagnóstico confirmado antes dos 3 anos (alanina aminotransferase [ALT], ecografia hepática, e estudo molecular), e um cujo diagnóstico foi confirmado aos 11 anos (ALT, ecografia e histologia hepáticas, e estudo molecular). Nenhum dos doentes era obeso ou tinha excesso de peso, e o consumo diário de frutose era desconhecido. A evolução foi favorável nos três doentes, com um tempo de seguimento que variou entre 2 e 6 anos. Conclusões: A decisão sobre até onde a pesquisa de causas secundárias de NAFLD deve ir pode ser difícil, e a GSD-IX deve estar na lista de causas possíveis.

Background: The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) affecting children and adolescents has increased dramatically in recent years. This increase is most probably related to the obesity pandemic and the high consumption of fructose. However, hepatic steatosis has some rare causes (e.g., some metabolic diseases) of which clinicians should be aware, particularly (but not only) when patients are non-obese or non-overweight. Differential diagnosis is notably important when pathologies have a specific treatment, such as for glycogenosis type IX (GSD-IX). Aims: To contribute to the knowledge on the differential diagnosis of NAFLD in paediatric age and to the clinical, biochemical, molecular, and histological characterisations of GSD-IX, a rare metabolic disorder. Methods: We performed a retrospective study of a small series of cases (n = 3) of GSD-IX diagnosed in the past 6 years, who were currently being followed up in the Units of Gastroenterology or Metabolic Diseases of the Paediatric Division of our hospital and whose clinical presentation was NAFLD in paediatric age. Results: Three male patients were diagnosed with NAFLD before 2 years of age, 2 with confirmed diagnosis before the age of 3 years (alanine aminotransferase [ALT], liver ultrasound, and molecular analysis) and 1 whose diagnosis was confirmed at 11 years (ALT, liver ultrasound, liver histology, and molecular analysis). None of the patients were obese or overweight, and the daily fructose consumption was unknown. The outcome was favourable in all 3 patients, with follow-up periods ranging from 2 to 6 years. Conclusion: The decision on how far the search for secondary causes of NAFLD should go can be difficult, and GSD-IX must be on the list of possible causes.

Abstract In Portugal, tetrahydrobiopterin (BH4)-responsive patients with phenylketonuria (PKU) are identified using a loading test (LT). Phenylalanine/natural protein (Phe/NP) intake is increased to elevate blood Phe prior to the LT. In a longitudinal retrospective study, the impact of Phe/NP titration post-LT in 58 patients (19.6 + 8.2 years) with PKU during 4 study periods (SPs) was examined. In SP1 (2010-2013), patients were diet treated only; in SP2 (2014), the Phe/NP titration was followed by the LT in SP3 (2015). In SP4 (2016), patients received diet treatment only (n ¼ 49) or BH4 þdiet (n ¼ 9). The median percentage blood Phe within the target range was higher in SP1 versus SP4 (64 [28-85] vs 45 [0-66]; P < .001). Our results suggest that transient Phe/NP titration, associated with a deliberate increase in NP, may adversely affect metabolic control. Controlled studies are necessary to examine the longer term impact of temporary increased NP with BH4 LT in non-BH4-responsive patients.

Introdução: São diversas as patologias causadas por erros na biossíntese do colesterol, sendo a síndrome de Smith-Lemli-Opitz a mais frequente. Caso Clínico: Lactente, sexo masculino internado aos 31 dias de vida por dificuldades alimentares e má progressão ponderal. Apresentava síndrome dismórfica (anomalias esqueléticas pós-axiais), hipotonia axial, movimentos espontâneos e reflexos débeis Do estudo realizado destaca-se uma hipocolesterolemia e uma elevação dos percursores do colesterol, que permitiram fazer o diagnóstico de Síndrome de Smith-Lemli-Opitz, tendo sido confirmado por estudo molecular. Após suplementação com colesterol verificou-se ligeira recuperação ponderal. Discussão: A Síndrome de Smith-Lemli-Opitz é uma síndrome polimalformativa, de transmissão autossómica recessiva, que resulta de um erro inato da biossíntese do colesterol. É causada por um defeito da 7-dehidrocolesterol redutase, que condiciona níveis diminuídos de colesterol e elevação dos seus percursores. A suplementação com colesterol permitiu uma melhoria clínica parcial.

Introduction: There are various diseases caused by errors of the biosynthesis of cholesterol and Smith-Lemli-Opitz syndrome is the most frequent. Clinical Case: Infant admitted at 31 days of life with feeding difficulties since birth and failure to thrive. He presented dysmorphic craniofacial features and pos axial limb malformations, hypotonia, weak spontaneous movements and week reflexes. Investigation revealed hypocholesterolemia and an elevation of cholesterol precursors, which allowed the diagnosis of Smith-Lemli-Opitz syndrome, confirmed by molecular analysis. The administration of cholesterol resulted in weight gain. Discussion: The Smith-Lemli-Opitz syndrome is a multiple congenital malformation syndrome, of autosomal recessive transmission, resulting from an inborn error of cholesterol biosynthesis. It is caused by a defect in 7-dehydrocholesterol reductase, which decreases levels of cholesterol and elevates its precursors. Supplementation with cholesterol has been proven successful in the achievement of partial clinical improvements.

Os autores descrevem o caso clínico de uma criança de 8 anos de idade observada por dor referida à coxa esquerda com despertar durante o sono e claudicação da marcha. A palpação abdominal evidenciou hepato-esplenomegalia. Analiticamente: anemia normocromica e normocitica, trombocitopenia e velocidade de sedimentação aumentada. A radiografia da anca foi normal e a ecografia abdominal confirmou a hepatoesplenomegalia. O mielograma revelou a presença de neutrófilos grandes, com aspecto mesenquimatoso, núcleo desviado e citoplasma enrugado. A RMN óssea mostrou uma necrose asséptica da cabeça do femur esquerdo. O doseamento da glucocerebrosidase em leucócitos permitiu o diagnóstico de Doença de Gaucher.

The authors present the clinical case of an eight-year old girl presenting pain in the left thigh that awoke her and claudication. The abdominal palpation evidenced hepatoesplenomegaly. Analytically: normocromica and normocitica anemia, thrombocytopenia and increased sedimentation rate. The coxo femoral joint x-ray was normal and the abdominal ultrasound confirmed the hepatoesplenomegaly. Bone marrow examination revealed the presence of great neutrophils with mesenchymal aspect, deviated nucleus and wrinkled cytoplasm. Magnetic resonance imaging of the hip showed an aseptic necrosis of the head of left femur. The measurement of glucocerebrosidase activity in peripheral blood leukocytes confirmed Gaucher disease.

A male newborn, presenting hipotonia and posterior parietal bossing, developed, in the first 12 hours of life, refusal to feed and hypoglycaemia. A cranial ultrasound, skull X-ray and CT scan revealed an occipital and parietal fracture with an underlying haematoma and extensive extracranial soft-tissue swelling. He was submitted to surgical drainage. After 24 hours: new intracerebral bleeding. At the age of two-months he presented abnormal skin and sparse kinky hair. Serum copper and caeruloplasmin levels were below the normal range. Molecular diagnosis of Menkes disease was made by the identification of a new mutation in ATP7A gene.