ABSTRACT: The objective of the present study was to evaluate clinical, cardiorespiratory, and Doppler echocardiographic changes in rabbits sedated with midazolam and morphine combined with or without dexmedetomidine. This study was a blinded, randomized, controlled experiment that included 16 adult male New Zealand rabbits weighing 3.1 ± 0.3 kg. The animals were sedated using one of the following protocols: 1 mg/kg midazolam and 2 mg/kg morphine (MIDA, n = 8), or 25 mg/kg dexmedetomidine, 2 mg/kg morphine and 1 mg/kg midazolam (DEX, n = 8). Sedation latency, duration of the sedation and recovery period, sedation scores, heart rate (HR), respiratory rate (f), peripheral oxygen saturation (SpO2), systolic arterial pressure (SAP), diastolic arterial pressure (DAP), mean arterial pressure (MAP), and recta temperature were recorded, and Doppler echocardiography was performed. Latency periods were 7.3±1.6 min in the DEX group and 10.9 ± 5.0 min in the MIDA group (P = 0.112). Sedation duration was 122.4±14 min in the DEX group and 71.2 ± 32 min in the MIDA group (P = 0.005), whereas recovery time was 35.7±17.7 min in the DEX group and 32.5 ± 25.3 min in the MIDA group (P = 0.743). The sedation scores for the DEX group were significantly higher than those for the MIDA group throughout the monitoring period. Reductions in HR, SAP, MAP, and DAP values were observed in both groups relative to baseline values, and were significantly lower in the DEX group compared to the MIDA group. Minimal Doppler echocardiographic changes were observed. Dexmedetomidine used in combination with midazolam and morphine incremented the quality and duration of sedation in rabbits. Both protocols elicited cardiorespiratory changes that were well-tolerated, with minimal changes in myocardial function.

RESUMO: O objetivo do presente estudo foi avaliar alterações clínicas, cardiorrespiratórias e ecodopplercardiográficas, bem como o nível de sedação em coelhos sedados com midazolam e morfina combinadas, ou não, com dexmedetomidina. O design do estudo foi experimental controlado randomizado cego, com 16 coelhos adultos machos Nova Zelândia, pesando 3,1 ± 0,3 Kg. Os animais foram sedados aleatoriamente com um dos seguintes tratamentos: MIDA (n = 8): 1 mg/kg de midazolam e 2 mg/kg de morfina; DEX (n = 8) 25 mcg/kg de dexmedetomidina, 2 mg/kg de morfina e 1 mg/kg de midazolam; Latência, sedação e períodos de recuperação, escores de sedação, FC, f, SpO2, PAS, PAM, PAD, ToC, foram mensurados e ecoDopplercardiografia foi realizada. Os períodos de latência foram 7.3 ± 1.6 minutos no grupo DEX e 10.9 ± 5.0 minutos no grupo MIDA (P = 0,112). A duração da sedação foi de 122.4 ± 14 minutos no grupo DEX e 71.2 ± 32 minutos no grupo MIDA (P = 0,005). Os tempos totais de recuperação foram de 35.7 ± 17.7 minutos no grupo DEX e 32.5 ± 25.3 minutos no MIDA (P = 0,743). Os escores de sedação obtidos do grupo DEX foram estatisticamente superiores aos do grupo MIDA durante todas as observações (de 5 a 40 minutos). A redução dos valores de FC, PAS, PAM e PAD foi observada em ambos os grupos, em relação ao momento baseline, e foram significativamente menores no grupo DEX quando comparado ao MIDA. Alterações ecodopplercardiográficas mínimas foram observadas ambos os grupos. A adição de dexmedetomidina à associação midazolam/morfina aumentou o nível, a qualidade e a duração do protocolo sedativo. Ambos os protocolos causaram alterações cardiorrespiratórias bem toleradas em animais normais e com mínimas alterações na função miocárdica.

O objetivo deste estudo foi comparar os efeitos clínicos da indução com propofol em nanoemulsão e em emulsão lipídica em gatas, após repetidas administrações. Utilizaram-se 12 gatas, hígidas, SRD, com peso médio de 2,9±0,6kg, distribuídas aleatoriamente em dois grupos: NANO (n=6) e EMU (n=6), que receberam propofol em nanoemulsão na dose de 9,5mg kg-1 e em emulsão lipídica na dose de 10mg kg-1, respectivamente, ambos pela via intravenosa, durante cinco dias consecutivos. Hemograma e função renal e hepática foram realizados a cada 24 horas e até 168 horas após a primeira indução. Os parâmetros clínicos de frequência cardíaca (FC) e respiratória (f) e temperatura retal (TR) foram avaliados antes dos tratamentos e 5, 10, 20 e 30 minutos após a administração de propofol. Em relação aos valores basais, observou-se diminuição da FC no EMU até o 3° dia e da f e TR em ambos os grupos até o último dia, sem diferença entre os dias. As enzimas ALT e FA diminuíram após 24 a 96 horas e 48 a 144 horas, respectivamente, no grupo EMU. Os valores de eritrograma diminuíram até o quinto dia em ambos os grupos. Os tempos para hipnose, extubação e para decúbito esternal não diferiram entre grupos e entre os dias. O tempo para recuperação total do grupo EMU foi maior no 4° e 5° dias em relação ao 1°. Conclui-se que a indução com propofol é segura e que o propofol em emulsão lipídica apresenta maior efeito cumulativo após repetidas administrações em gatas.

The aim this study was to compare the clinical effects of induction with propofol in lipid emulsion and nanoemulsion in cats after repeated administrations. Twelve healthy mongrel cats, with an average weight of 2.9±0.6kg, were randomly distributed into two groups: NANO (n=6) and EMU (n=6), who received propofol in nanoemulsion at dose of 9.5mg kg-1 and in lipid emulsion at a dose of 10mg kg-1, respectively, both intravenously for five consecutive days. Blood count and kidney and liver function were performed every 24 hours until 168 hours after the first induction. The clinical parameters of heart rate (HR), respiratory rate (RR) and rectal temperature (RT) were evaluated before treatment and 5, 10, 20 and 30 minutes after administration of propofol. At baseline, there was a decrease in HR in the EMU until the 3rd day and RR and RT in both groups until the last day, with no difference between days. The enzymes ALT and ALP decreased after 24 to 96 hours and 48 to 144 hours, respectively in EMU group. The values of blood count decreased until the fifth day in both groups. The times of hypnosis, extubation and sternal recumbency did not differ between groups and between days. The total recovery time of EMU group was higher in the 4th and 5th day in relation to the 1st. Concludes that the induction with propofol is safe and that propofol in lipid emulsion has a higher cumulative effect after repeated administration in cats.

O propofol em nanoemulsão é uma nova formulação constituída por sistemas nanoemulsionados, caracterizado pela ausência do veículo lipídico. A modificação do veículo pode acarretar alterações farmacocinéticas, resultando em diferentes taxas de distribuição e excreção do propofol. O objetivo deste estudo foi avaliar a farmacocinética de uma nova formulação de propofol em nanoemulsão do tipo óleo em água, comparando com a formulação tradicional em emulsão lipídica. Foram utilizadas seis cadelas sem raça definida, castradas (10,7±1,5kg), em estudo aleatório e de autocontrole, que receberam as duas formulações de propofol com intervalo de 30 dias entre os tratamentos, sendo administrada uma dose bolus de 8mg kg-1, seguida de infusão contínua por 60 minutos na taxa de 0,4mg kg-1 min-1. Amostras de sangue arterial foram colhidas momentos antes da indução (0), 2, 5, 10, 15, 30 e 60 minutos após a dose bolus e após o término da infusão nos tempos 5, 10, 15, 30, 60 e 90 minutos e 2, 3, 4, 6, 10 e 24 horas. Não foram encontradas diferenças significativas entre os parâmetros farmacocinéticos de volume de distribuição, clearance, constante de eliminação, meia-vida e constantes de distribuição, demonstrando que o propofol em nanoemulsão não apresenta alteração farmacocinética em relação à formulação tradicional.

Propofol nanoemulsion is a new formulation consisting of nanoemulsified systems, characterized by the absence of lipid vehicle. Changes in drug vehicle may alter the pharmacokinetics and result in different distribution and elimination rates of propofol. The aim of this study was to evaluate the pharmacokinetics of a new oil in water propofol nanoemulsion formulation, compared to the traditional lipid emulsion. Six neutered female mixed-breed dogs were used (10.7±1.5kg) in a randomized and self control trial with 30 days interval. They received both propofol formulations administered as a bolus dose of 8mg kg-1 followed by 60 minutes continuous infusion at 0.4mg kg-1 min-1 rate. Arterial blood samples were collected just before induction (0), 2, 5, 10, 15, 30, and 60 minutes after the bolus dose, and after the end of the infusion at five, 10, 15, 30, 60, and 90 minutes and 2, 3, 4, 6, 10, and 24 hours. There were no significant differences in the evaluated pharmacokinetics parameters that included volume of distribution, clearance, elimination rate constant, half-life, and distribution constants, demonstrating that propofol nanoemulsion has no pharmacokinetics differences when compared to the traditional formulation.

Os felinos são deficientes na biotransformação do propofol e os dados em relação à farmacocinética nessa espécie são escassos. O objetivo deste estudo foi determinar o perfil farmacocinético da infusão contínua de propofol em nanoemulsão juntamente com a emulsão lipídica em felinos. Utilizaram-se seis gatos sem raça definida (SRD), adultos, machos, castrados, com peso médio de 4,2±0,8kg, em estudo aleatório e de autocontrole. Os animais receberam 10mg kg-1 min-1 de propofol a 1% em emulsão lipídica (EMU) ou em nanoemulsão (NANO) durante 30 segundos e, imediatamente após, iniciou-se a infusão de 0,3 mg kg-1 min-1 da mesma formulação durante 60 minutos. Após 15 dias, receberam o mesmo tratamento com a formulação oposta. Amostras de 3mL de sangue venoso foram coletadas nos tempos 0 (basal), 2, 5, 10, 15, 30 e 60 minutos de infusão e aos 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 360, 600 e 1440 minutos após o final da infusão. Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados a partir da curva de decaimento da concentração plasmática versus tempo ao final da infusão. A análise estatística foi realizada através de ANOVA-RM com posterior teste t pareado entre os grupos. Não houve diferença entre as formulações em relação a todos os parâmetros. Os volumes de distribuição foram altos com Vdss de 23,23±12,30 litros kg-1 para a nanoemulsão e de 18,12±8,54 litros kg-1 para a emulsão lipídica. Os Cls foram baixos com um Cl central de 22,20±10,83mL kg-1 min-1 para a nanoemulsão e de 23,42±13,50mL kg-1 min-1 para emulsão lipídica. Conclui-se que a farmacocinética do propofol em gatos após infusão contínua caracteriza-se por uma ampla distribuição tecidual e uma lenta eliminação, com possível efeito cumulativo. A formulação em nanoemulsão apresenta características farmacocinéticas semelhantes às da emulsão lipídica.

Cats are deficient in the metabolism of propofol and the data on the pharmacokinetics in this species are scarce. The aim of this study was to determine the pharmacokinetic profile of continuous infusion of propofol in lipid emulsion and compare with the nanoemulsion formulation, in cats. Domestic cats, short hair, adults, male, castrated, weighting 4.2±0.8kg in a randomized and self control trial were used. The animals received 10mg kg-1 of 1% propofol in lipid emulsion or nanoemulsion for 30 seconds and immediately after that, a continuous rate infusion of 0.3mg kg-1 min-1 of the same formulation was administered for 60 minutes. After 15 days the cats received the same treatment with the opposite formulation. Samples of 3mL of venous blood were collected by a central venous catheter inserted in the jugular vein at 0 (baseline), 2, 5, 10, 15, 30, and 60 minutes of infusion and at 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 360, 600 and 1440 minutes after the end of the infusion. The pharmacokinetic parameters were determined from the decay curve of plasma concentration versus time at the end of the infusion. Statistical analysis was performed using RM-ANOVA with subsequent paired t-test between groups. There was no difference between the formulations with respect to all parameters. The volumes of distribution were high with Vdss of 23.23±12.30 liters kg-1 for the nanoemulsion and 18.12±8.54 liters kg-1 for lipid emulsion. The Cls were low with a Cl central to 22.20±10.83mL kg-1 min-1 for the nanoemulsion and 23.42±13.50mL kg-1 min-1 for lipid emulsion. The conclusion is that the pharmacokinetics of propofol in cats after infusion is characterized by a broad tissue distribution and a slow elimination, with possible cumulative effect. The formulation nanoemulsion has pharmacokinetic properties similar to the lipid emulsion.