RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A inflamação é uma resposta de defesa do organismo a uma lesão celular causada por agentes físicos, químicos ou biológicos, a qual desencadeia, entre outros fatores, a dor. Apesar da inflamação possuir um importante papel na proteção e regeneração da lesão tecidual, a dor inflamatória culmina na diminuição da qualidade de vida. Diante disso, é de grande importância o desenvolvimento de formas seguras e menos invasivas para o tratamento da dor inflamatória. O objetivo deste estudo foi avaliar o potencial anti-hiperalgésico do sobrenadante de cultura de queratinócitos e fibroblastos humanos em modelo experimental de hiperalgesia inflamatória. MÉTODOS: Avaliação da hiperalgesia inflamatória induzida por carragenina através do uso de von Frey eletrônico em modelos animais tratados com sobrenadante de cultura de queratinócitos e fibroblastos. RESULTADOS: Observou-se que a administração local de naloxona, antagonista opioide não seletivo, em tecido periférico inibiu o efeito anti-hiperalgésico do sobrenadante da cultura de queratinócitos. Sobrenadante de cultura de fibroblastos dos dias 1 e 3 reverte por 2h a hiperalgesia inflamatória induzida por carragenina, sendo esta mediada por agonista µ opioide. CONCLUSÃO: Este estudo indicou que sobrenadante de cultura de fibroblastos e queratinócitos foi capaz de induzir antinocicepção em hiperalgesia inflamatória, mediada pela liberação de opioides endógenos. Além disso, foi observado que o efeito analgésico do sobrenadante de cultura de fibroblastos é mediado especificamente por agonista µ opioide, tendo uma duração de 2 horas.

ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: Inflammation is a defense response of the body to a cellular damage caused by physical, chemical or biological agents, which triggers, among other factors, pain. Although inflammation plays an important role in the protection and regeneration of tissue injury, inflammatory pain results in decreased quality of life. In view of this, the development of safe and less invasive forms for the treatment of inflammatory pain is of great importance. The objective of this study was to evaluate the antihyperalgesic potential of the culture supernatant of keratinocytes and human fibroblasts in an experimental model of inflammatory hyperalgesia. METHODS: Evaluation of carrageenan induced inflammatory hyperalgesia through the use of electronic von Frey in animal models treated with culture supernatant of keratinocytes and fibroblasts. RESULTS: Local administration of naloxone, a nonselective opioid antagonist, in peripheral tissue, has been observed to inhibit the antihyperalgesic effect of the keratinocyte culture supernatant. Fibroblast culture supernatant on days 1 and 3 reverses for 2 hours the carrageenan induced inflammatory hyperalgesia, which is mediated by µ opioid agonist. CONCLUSION: This study indicates that culture supernatant of fibroblasts and keratinocytes is capable of inducing antinociception in inflammatory hyperalgesia, mediated by the release of endogenous opioids. In addition, it has been observed that the analgesic effect of the fibroblast culture supernatant is mediated specifically by the µ opioid agonist, having a duration of 2 hours.

O propofol em nanoemulsão é uma nova formulação constituída por sistemas nanoemulsionados, caracterizado pela ausência do veículo lipídico. A modificação do veículo pode acarretar alterações farmacocinéticas, resultando em diferentes taxas de distribuição e excreção do propofol. O objetivo deste estudo foi avaliar a farmacocinética de uma nova formulação de propofol em nanoemulsão do tipo óleo em água, comparando com a formulação tradicional em emulsão lipídica. Foram utilizadas seis cadelas sem raça definida, castradas (10,7±1,5kg), em estudo aleatório e de autocontrole, que receberam as duas formulações de propofol com intervalo de 30 dias entre os tratamentos, sendo administrada uma dose bolus de 8mg kg-1, seguida de infusão contínua por 60 minutos na taxa de 0,4mg kg-1 min-1. Amostras de sangue arterial foram colhidas momentos antes da indução (0), 2, 5, 10, 15, 30 e 60 minutos após a dose bolus e após o término da infusão nos tempos 5, 10, 15, 30, 60 e 90 minutos e 2, 3, 4, 6, 10 e 24 horas. Não foram encontradas diferenças significativas entre os parâmetros farmacocinéticos de volume de distribuição, clearance, constante de eliminação, meia-vida e constantes de distribuição, demonstrando que o propofol em nanoemulsão não apresenta alteração farmacocinética em relação à formulação tradicional.

Propofol nanoemulsion is a new formulation consisting of nanoemulsified systems, characterized by the absence of lipid vehicle. Changes in drug vehicle may alter the pharmacokinetics and result in different distribution and elimination rates of propofol. The aim of this study was to evaluate the pharmacokinetics of a new oil in water propofol nanoemulsion formulation, compared to the traditional lipid emulsion. Six neutered female mixed-breed dogs were used (10.7±1.5kg) in a randomized and self control trial with 30 days interval. They received both propofol formulations administered as a bolus dose of 8mg kg-1 followed by 60 minutes continuous infusion at 0.4mg kg-1 min-1 rate. Arterial blood samples were collected just before induction (0), 2, 5, 10, 15, 30, and 60 minutes after the bolus dose, and after the end of the infusion at five, 10, 15, 30, 60, and 90 minutes and 2, 3, 4, 6, 10, and 24 hours. There were no significant differences in the evaluated pharmacokinetics parameters that included volume of distribution, clearance, elimination rate constant, half-life, and distribution constants, demonstrating that propofol nanoemulsion has no pharmacokinetics differences when compared to the traditional formulation.

O presente estudo objetiva avaliar os efeitos cardiorrespiratórios e metabólicos do propofol em emulsão lipídica e microemulsão em gatas. Foram utilizadas 12 gatas, hígidas, adultas, alocadas em dois grupos: microemulsão (MICRO, n=6) e emulsão lipídica (EMU, n=6), os quais receberam propofol, na respectiva formulação, em dose suficiente para intubação. Em seguida, foram intubados, fornecendo-se oxigênio 100%, em sistema sem reinalação de gases. Ato contínuo, iniciou-se a infusão de propofol na dose de 0,3mg kg-1 min-1 durante 90 minutos. A dose necessária para indução foi de 9,5±1,3mg kg-1 e 10±1mg kg-1 para MICRO e EMU, respectivamente. Os valores de pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial média (PAM), pressão arterial diastólica (PAD) e pH foram menores, em todos os momentos, no EMU em relação ao MICRO; a f do EMU foi menor de T30 até T75 em relação ao MICRO. A PaCO2 do EMU foi maior de T15 até T90. Os tempos de extubação, decúbito esternal, deambulação e recuperação total foram de 40,6±30,7; 91±37,5; 134,5±54,5 e 169,1±55,4 minutos no MICRO e de 68,8±37,3; 133,3±85,3; 171,3±77,1 e 233,1±60,6 minutos no EMU, respectivamente. Houve aumento da enzima Alanina Aminotransferase de 12 às 72h no EMU e de 48 às 72h no MICRO. O propofol em microemulsão apresentou características clínicas de indução e manutenção, bem como efeitos metabólicos semelhantes à formulação em emulsão lipídica. A formulação em microemulsão proporcionou maior estabilidade cardiovascular e respiratória para indução e infusão contínua em gatas hígidas.

The aim of the present study was to evaluate the cardiorespiratory and metabolic effects from lipid emulsion and microemulsion of propofol in cats. Twelve healthy adult cats were included, and divided into two groups: microemulsion group (MICRO, n=6) and lipid emulsion (EMU, n=6), where they received propofol in the respective formulation, in a dose sufficient for intubation. The animals were then intubated and provided with 100% oxygen through a non-rebreathing circuit. Immediately after, the infusion of propofol was initiated (0.3mg kg-1 min-1) and maintained for 90 minutes. The dose required for induction was 9.5±1.3mg kg-1 and 10±1mg kg-1 in MICRO and EMU, respectively. The SAP, MAP, DAP and pH values were lower in all moments in EMU when compared to MICRO; the RR in EMU was lower from T30 to T75 in comparison to MICRO. The paCO2 was greater in the EMU from T15 to T90. The times to extubation, sternal recumbency, ambulation and total recovery were 40.6±30.7, 91±37.5, 134.5±54.5 and 169.1±55.4 minutes in MICRO and 68.8±37.3, 133.3±85.3, 171.3±77.1 and 233.1±60.6 minutes in EMU, respectively. There was an increase of the enzyme alanine aminotransferase from 12 to 72 hours in EMU and in MICRO from 48 to 72 hours. The propofol in microemulsion presents clinical characteristics of induction and maintenance, and metabolic effects similar to the formulation in lipid emulsion. The microemulsion formulation provides a better cardiovascular and respiratory stability for induction and continuous infusion in healthy cats.

Este estudo tem o objetivo de avaliar os efeitos clínicos e cardiorrespiratórios de uma formulação de propofol formada por nanopartículas, em cães. Para esse propósito, seis cães hígidos, adultos, fêmeas, com peso médio de 14,8±1,2kg foram utilizados. Cada cão recebeu dois tratamentos, sendo que entre estes foi permitido aos animais um período de washout de 15 dias. Os animais receberam propofol em microemulsão (MICRO) ou em emulsão lipídica (EMU) por via intravenosa (IV) para a indução e manutenção da anestesia. A anestesia foi mantida com velocidade de infusão constante (0,4mg kg-1 min-1). As variáveis cardiorrespiratórias foram mensuradas antes da indução (basal), imediatamente após a indução, e então a cada 15 minutos, durante 90 minutos. Amostras de sangue arterial também foram colhidas para análise de gases sanguíneos, exceto aos 45 e 75 minutos após a indução. A pressão arterial média diminuiu significativamente com a utilização de ambos os tratamentos, enquanto o índice cardíaco reduziu significativamente somente com o tratamento MICRO. O tempo necessário para extubação, decúbito esternal, deambulação e recuperação total foi semelhante em ambos os grupos. Opistótono foi observado em 33% dos animais em cada tratamento. A microemulsão de propofol apresentou parâmetros clínicos e respiratórios semelhantes àqueles obtidos com a emulsão lipídica comercialmente disponível, porém mostrou algumas características hemodinâmicas diferentes, quando utilizada para a indução e manutenção da anestesia. Com base somente nesses resultados, não são observadas vantagens na utilização da microemulsão.

This research aimed to evaluate the clinical and cardiorespiratory effects of a propofol formulation with nanometer droplet diameter in dogs. Six adult healthy female dogs weighing 14.8±1.2kg were used in this study. Each dog received two treatments with a 15-day washout period. A microemulsion (MICRO) or lipid emulsion (EMU) of propofol was administered intravenously (IV) for induction and maintenance of anesthesia. Anesthesia was maintained with a constant rate infusion of propofol (0.4mg kg-1 minute-1). Cardiorespiratory variables were recorded before induction (baseline), immediately after and at 15-minute intervals for 90 minutes after treatment. Arterial blood samples were also taken for blood gas analysis, except at 45 and 75 minutes after induction. The mean arterial pressure decreased significantly during both treatments, while the cardiac index decreased significantly only in MICRO treatment. The time to extubation, sternal recumbency, ambulation and total recovery was similar in both treatments. Opisthotonos was observed in 33% of the animals in each treatment. The propofol microemulsion presented clinical and respiratory parameters similar to those obtained with the lipid emulsion commercially available, but had some significantly different hemodynamic characteristics when used for inducing and maintaining anesthesia. Based only in these results, no advantages are seen in the use of this new microemulsion.

Os felinos são deficientes na biotransformação do propofol e os dados em relação à farmacocinética nessa espécie são escassos. O objetivo deste estudo foi determinar o perfil farmacocinético da infusão contínua de propofol em nanoemulsão juntamente com a emulsão lipídica em felinos. Utilizaram-se seis gatos sem raça definida (SRD), adultos, machos, castrados, com peso médio de 4,2±0,8kg, em estudo aleatório e de autocontrole. Os animais receberam 10mg kg-1 min-1 de propofol a 1% em emulsão lipídica (EMU) ou em nanoemulsão (NANO) durante 30 segundos e, imediatamente após, iniciou-se a infusão de 0,3 mg kg-1 min-1 da mesma formulação durante 60 minutos. Após 15 dias, receberam o mesmo tratamento com a formulação oposta. Amostras de 3mL de sangue venoso foram coletadas nos tempos 0 (basal), 2, 5, 10, 15, 30 e 60 minutos de infusão e aos 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 360, 600 e 1440 minutos após o final da infusão. Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados a partir da curva de decaimento da concentração plasmática versus tempo ao final da infusão. A análise estatística foi realizada através de ANOVA-RM com posterior teste t pareado entre os grupos. Não houve diferença entre as formulações em relação a todos os parâmetros. Os volumes de distribuição foram altos com Vdss de 23,23±12,30 litros kg-1 para a nanoemulsão e de 18,12±8,54 litros kg-1 para a emulsão lipídica. Os Cls foram baixos com um Cl central de 22,20±10,83mL kg-1 min-1 para a nanoemulsão e de 23,42±13,50mL kg-1 min-1 para emulsão lipídica. Conclui-se que a farmacocinética do propofol em gatos após infusão contínua caracteriza-se por uma ampla distribuição tecidual e uma lenta eliminação, com possível efeito cumulativo. A formulação em nanoemulsão apresenta características farmacocinéticas semelhantes às da emulsão lipídica.

Cats are deficient in the metabolism of propofol and the data on the pharmacokinetics in this species are scarce. The aim of this study was to determine the pharmacokinetic profile of continuous infusion of propofol in lipid emulsion and compare with the nanoemulsion formulation, in cats. Domestic cats, short hair, adults, male, castrated, weighting 4.2±0.8kg in a randomized and self control trial were used. The animals received 10mg kg-1 of 1% propofol in lipid emulsion or nanoemulsion for 30 seconds and immediately after that, a continuous rate infusion of 0.3mg kg-1 min-1 of the same formulation was administered for 60 minutes. After 15 days the cats received the same treatment with the opposite formulation. Samples of 3mL of venous blood were collected by a central venous catheter inserted in the jugular vein at 0 (baseline), 2, 5, 10, 15, 30, and 60 minutes of infusion and at 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 360, 600 and 1440 minutes after the end of the infusion. The pharmacokinetic parameters were determined from the decay curve of plasma concentration versus time at the end of the infusion. Statistical analysis was performed using RM-ANOVA with subsequent paired t-test between groups. There was no difference between the formulations with respect to all parameters. The volumes of distribution were high with Vdss of 23.23±12.30 liters kg-1 for the nanoemulsion and 18.12±8.54 liters kg-1 for lipid emulsion. The Cls were low with a Cl central to 22.20±10.83mL kg-1 min-1 for the nanoemulsion and 23.42±13.50mL kg-1 min-1 for lipid emulsion. The conclusion is that the pharmacokinetics of propofol in cats after infusion is characterized by a broad tissue distribution and a slow elimination, with possible cumulative effect. The formulation nanoemulsion has pharmacokinetic properties similar to the lipid emulsion.