Resumo A Federação Internacional de Diabetes (IDF-2015) estima a existência no Brasil de 30.900 menores de 15 anos portadores de diabetes mellitus tipo 1 (DM1), com previsão de aumento de 3,0% ao ano. Esta revisão buscou artigos de metanálise e atualização em diabetes infantil com o objetivo de alertar para a necessidade do planejamento de estratégias de enfrentamento deste que tende a ser um sério problema de saúde pública para os próximos anos. O DM1 é considerado uma doença imunomediada de transmissão complexa, influenciada por fatores genéticos e ambientais determinantes da destruição gradual das células beta pancreáticas produtoras de insulina. A positividade sorológica dos autoanticorpos associados ao DM1 e a alteração de testes metabólicos que avaliam a secreção de insulina e o estado glicêmico podem ser utilizados como critérios de previsão da reserva funcional de células beta e do início clínico da doença. O tratamento do DM1 sintomático é complexo, e a manutenção do bom controle metabólico é ainda a única estratégia efetiva de preservação das células beta ainda funcionantes. Tempo de duração da doença e hiperglicemia são fatores de risco para a instalação das complicações vasculares crônicas, que afetam negativamente a qualidade de vida e a sobrevida desses indivíduos. Torna-se necessária a formação de equipes de saúde preparadas para fornecer a melhor informação possível em diabetes infantil, através de programas de educação continuada, com potencial de capacitar esses jovens e suas famílias para o autocuidado.

Summary The International Diabetes Federation (IDF-2015) estimates the existence of 30,900 children under 15 years old with type 1 diabetes mellitus (DM1) in Brazil, and an increase of 3.0% per year is expected. This review focused on meta-analysis and pediatric diabetes update articles in order to draw attention to the need of planning coping strategies to support this serious public health problem in coming years. DM1 is considered an immuno-mediated disease with a complex transmission influenced by genetic and environmental factors responsible for a gradual destruction of the insulin producing pancreatic beta cells. Seroconversion to DM1-associated autoantibodies and abnormalities in metabolic tests that assess insulin secretion and glucose tolerance can be used as predictive criteria of beta cells functional reserve and the onset of the clinical disease. Symptomatic DM1 treatment is complex and the maintenance of good metabolic control is still the only effective strategy for preserving beta cell function. Disease duration and hyperglycemia are both risk factors for the onset of chronic vascular complications that negatively affect the quality of life and survival of these patients. In this regard, health teams must be trained to provide the best possible information on pediatric diabetes, through continuing education programs focused on enabling these young people and their families to diabetes self-management.

Relatamos um caso de hipoplasia adrenal congênita (HAC) e hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) causado por uma nova mutação do gene DAX1. Paciente do sexo masculino com 19 meses de idade, hiperpigmentação e desenvolvimento inadequado foi encaminhado ao nosso serviço. Antecedente familiar de três irmãos falecidos por falência da adrenal, e um primo materno portador de insuficiência adrenal. Excluída a hipótese de adrenoleucodistrofia. A RM demonstrou hipófise e hipotálamo normais. Os níveis de hormônios plasmáticos mostraram alta concentração de ACTH (até 2.790 pg/mL) e baixos níveis de androstenediona, DHEA-S, 11-deoxicortisol e cortisol. Aos 14 anos de idade, o paciente ainda era pré-púbere, com peso de 43,6 kg (SDS: -0,87) e altura de 161 cm (SDS: -0,36), proporcionado. O teste do GnRH mostrou níveis basais e máximos de LH e FSH, respectivamente, iguais a 0,6/2,1 e < 1,0/< 1,0 U/L. A análise molecular identificou uma nova mutação que consiste da deleção do códon 372 (AAC; asparagina) no éxon 1 do gene DAX1. Essa mutação não foi encontrada em 200 alelos de indivíduos normais. A análise no site PredictProtein indicou que essa alteração, localizada no domínio de ligação do DAX1, pode danificar a proteína. Nossa hipótese é que essa nova mutação (p.Asp372del) do gene DAX1 pode levar a uma alteração na função da proteína DAX1 e está provavelmente envolvida no desenvolvimento da HAC e HH nesse paciente. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(8):496-500

We report a case of adrenal hypoplasia congenita (AHC) and hypogonadotropic hypogonadism (HH) due to a novel DAX1 mutation. A 19-month-old boy with hyperpigmentation and failure to thrive came to our service for investigation. Three brothers of the patient had died due to adrenal failure, and a maternal cousin had adrenal insufficiency. Adrenoleukodystrophy was excluded. MRI showed normal pituitary and hypothalamus. Plasma hormone evaluation revealed high ACTH (up to 2,790 pg/mL), and low levels of androstenedione, DHEA-S, 11-deoxycortisol, and cortisol. At 14 years of age the patient was still prepubescent, his weight was 43.6 kg (SDS: -0.87) and his height was 161 cm (SDS: -0.36), with normal body proportions. In the GnRH test, basal and maximum values of LH and FSH were respectively 0.6/2.1 and < 1.0/< 1.0 U/L. Molecular investigation identified a novel mutation that consists of a deletion of codon 372 (AAC; asparagine) in exon 1 of DAX1. This mutation was not found in a study of 200 alleles from normal individuals. Prediction site analysis indicated that this alteration, located in the DAX1 ligand-binding domain, may damage DAX1 protein. We hypothesize that the novel (p.Asp372del) DAX1 mutation might be able to cause a disruption of DAX1 function, and is probably involved in the development of AHC and HH in this patient. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(8):496-500

A síndrome metabólica (SM) tem gerado enormes controvérsias, a iniciar-se pela terminologia. O próprio autor que sugeriu o termo, Gerald Reaven, recomenda que não o utilizemos, porque, como a síndrome é um apanhado de alterações metabólicas e três dessas alterações podem defini-la, fica sempre difícil saber-se a que conjunto de alterações estamos nos referindo quando conotamos o termo SM. Em crianças, a complicação é ainda maior, já que se fazem diferentes adaptações aos critérios propostos para adultos. De qualquer forma, independentemente da terminologia, os riscos cardiovasculares são bem estabelecidos e fica cada vez mais claro que as crianças, já em tenra idade, podem começar a ter alterações metabólicas preditivas de problemas mais sérios futuramente. Assim, o papel do endocrinologista pediátrico e do pediatra geral é de investigar essas crianças, especialmente se portadoras de sobrepeso ou obesidade, para detectar precocemente e intervir em condições que podem ser prevenidas na vida adulta. Essa é uma nova visão de uma abordagem pediátrica preventiva de problemas que, usualmente, só são diagnosticados em vida adulta. Nesta revisão, abordamos os aspectos de definição, epidemiologia, fisiopatologia e de complicações da SM em crianças e adolescentes.

Metabolic syndrome (MS) has been a condition involved in considerable controversy, starting with the terminology. Gerald Reaven himself, the author who proposed the term MS, advised against the use of this terminology because the definition implies in at least three metabolic alterations, and it is never clear to which group of alterations we are referring to when we say that a patient has MS. In children, the problem is even more complicated, since there are many different adaptations to the criteria used in adults. On the other hand, independent of the terminology, cardiovascular risks are well-established and it is very clear that even children may present metabolic disturbances which predict future metabolic problems. The role of the pediatric endocrinologist or the general pediatrician is to investigate, especially in overweight/obese children, conditions that if treated early, may prevent future complications that today, unfortunately, are being diagnosed only in adult life. In this review, we discuss problems on the definition, epidemiology, pathophysiology, and complications of MS in children and adolescents.

O MCT8 é um transportador celular de hormônios tireoidianos, importante para sua ação e metabolização. Relatamos o caso de um menino com a nova mutação inativadora 630insG no éxon 1 do MCT8. O paciente caracterizou-se por grave comprometimento neurológico (inicialmente com hipotonia global, evoluindo com hipertonia generalizada), crescimento normal nos dois primeiros anos de vida, reduzido ganho ponderal e ausência dos sinais e sintomas típicos de hipotireoidismo. A sua avaliação sérica revelou elevação do T3, redução do T4 total e livre e TSH levemente aumentado. O tratamento com levotiroxina melhorou o perfil hormonal tireoidiano, mas não modificou o quadro clínico do paciente. Esses dados reforçam o conceito de que o papel do MCT8 é tecido-dependente: enquanto os neurônios são altamente dependentes do MCT8, o osso, o tecido adiposo, o músculo e o fígado são menos dependentes do MCT8 e, portanto, podem sofrer as consequências da exposição a níveis séricos elevados de T3.

MCT8 is a cellular transporter of thyroid hormones important in their action and metabolization. We report a male patient with the novel inactivating mutation 630insG in the coding region in exon 1 of MCT8. He was characterized clinically by severe neurologic impairment (initially with global hypotonia, later evolving with generalized hypertonia), normal growth during infancy, reduced weight gain, and absence of typical signs and symptoms of hypothyroidism, while the laboratory evaluation disclosed elevated T3, low total and free T4, and mildly elevated TSH serum levels. Treatment with levothyroxine improved thyroid hormone profile but was not able to alter the clinical picture of the patient. These data reinforce the concept that the role of MCT8 is tissue-dependent: while neurons are highly dependent on MCT8, bone tissue, adipose tissue, muscle, and liver are less dependent on MCT8 and, therefore, may suffer the consequences of the exposition to high serum T3 levels.

São apresentados três pacientes com a condição clínica conhecida como "homem XX", rara na faixa etária pediátrica, caracterizada por um fenótipo masculino (em geral não associado a ambigüidade genital), testículos, porém cariótipo 46,XX. O diagnóstico costuma ser feito no adulto devido à esterilidade; na faixa etária pediátrica, ele é feito nos casos com ambigüidade genital ou ginecomastia. Na maioria dos pacientes é detectado o gene SRY (Sex-determining Region of the Y chromosome), o que explica a diferenciação testicular, porém em 20% dos casos ele está ausente, o que torna evidente que a determinação gonadal é um processo dependente de múltiplos genes e fatores de transcrição. O diagnóstico de apenas 3 casos em dois serviços de referência num período de quase 30 anos indica sua raridade entre os casos de anomalias da diferenciação sexual.

We report on three patients with the clinical condition known as "XX male", which is uncommon in the pediatric age group. Patients have a male phenotype (usually without ambiguous genitalia) and testes; however, the karyotype is 46,XX. The diagnosis is usually made in adult life due to infertility; it may also be done by the pediatrician when there is ambiguous genitalia or gynecomastia. The SRY gene (Sex-determining Region of the Y chromosome) is detected in most cases, thus explaining the origin of testicular development; however, it is absent in 20% of the cases, thus indicating that gonadal determination is a complex process which depends on the interaction of many genes and transcription factors. The finding of only 3 cases in two reference services in a 30-year period indicates the rarity of this disorder among intersex cases.

Nos últimos 20 anos, após o tratamento de pacientes portadores de leucemia linfoblástica aguda, com quimioterapia e radioterapia, houve melhora na taxa de sobrevivência e cura em torno de 70%. Crianças portadoras da doença foram envolvidas em protocolos de tratamento internacionais que visavam melhorar a sobrevida e minimizar os graves e irreversíveis efeitos tardios. A nossa unidade utiliza o protocolo internacional GBTLI LLA-85 e 90, com as drogas metrotexate, citosina, arabinoside, dexametasona e radioterapia .Entretanto, estes tratamentos podem causar insuficiências gonadais e prejuízo no crescimento. PACIENTES E MÉTODO: Os autores analisaram 20 crianças fora de terapia a fim de determinar o papel das várias doses de radioterapia sobre alterações endocrinológicas. Foram divididos em três grupos baseados na profilaxia do sistema nervoso central: o grupo A foi submetido à quimioterapia, o grupo B à quimioterapia mias radioterapia (18Gy) e o grupo C à quimioterapia mais radioterapia (24 Gy). Foram avaliadas as concentrações séricas de LH, FSH, GH e testosterona. Os estudos de imagem incluiram idade óssea, ultrassonografia pélvica, escrotal e ressonância nuclear magnética do crânio. RESULTADOS: Houve diferenças significativas nas respostas do hormônio de crescimento e prejuízo na estatura final (Bayley-Pinneau) entre os dois grupos irradiados e o grupo que não foi irradiado, mas não houve diferenças quando se compararam as doses de radiação utilizadas (18 ou 24 Gy). A previsão da altura final (Bayley-Pinneau) foi menor (p= 0,0071) nos dois grupos tratados com radioterapia. Duas meninas apresentaram puberdade precoce e um menino teve atraso puberal associado a calcificação do epidídimo. CONCLUSÃO: A radioterapia é responsável por efeitos colaterais especialmente quanto ao crescimento e puberdade.

Over the last 20 years, after combining treatment of chemotherapy and radiotherapy, there has been an improvement in the survival rate of acute lymphoblastic leukemia patients, with a current cure rate of around 70%. Children with the disease have been enrolled into international treatment protocols designed to improve survival and minimize the serious irreversible late effects. Our oncology unit uses the international protocol: GBTLI LLA-85 and 90, with the drugs methotrexate, cytosine, arabinoside, dexamethasone, and radiotherapy. However, these treatments can cause gonadal damage and growth impairment. PATIENTS AND METHOD: The authors analyzed 20 children off therapy in order to determine the role of the various doses of radiotherapy regarding endocrinological alterations. They were divided into 3 groups according to central nervous system prophylaxis: Group A underwent chemotherapy, group B underwent chemotherapy plus radiotherapy (18 Gy), and group C underwent chemotherapy plus radiotherapy (24 Gy). Serum concentrations of LH, FSH, GH, and testosterone were determined. Imaging studies included bone age, pelvic ultrasound and scrotum, and skull magnetic resonance imaging. RESULTS: Nine of the patients who received radiotherapy had decreased pituitary volume. There was a significant difference in the response to GH and loss of predicted final stature (Bayley-Pinneau) between the 2 irradiated groups and the group that was not irradiated, but there was no difference regarding the radiation doses used (18 or 24 Gy). The final predicted height (Bayley-Pinneau) was significantly less (P = 0.0071) in both groups treated with radiotherapy. Two girls had precocious puberty, and 1 boy with delayed puberty presented calcification of the epididymis. CONCLUSION: Radiotherapy was been responsible for late side effects, especially related to growth and puberty.

A preocupação dos pais com relação à altura final dos filhos coloca o médico na difícil situação de ter que oferecer um número, tirado de fórmulas, que dá resultados nem sempre precisos. Os métodos de avaliação da altura final são falhos e baseiam-se em parâmetros de difícil quantificação como, por exemplo, a idade óssea. Por outro lado, a avaliação de várias modalidades terapêuticas baseia-se na modificação da previsão da estatura final para mais, efeito benéfico do tratamento, o que pode acarretar alguns equívocos no que tange à análise da terapêutica em questão. Mesmo em situações em que se estabelece claramente a necessidade de reposição hormonal, como avaliar o impacto desta terapêutica na altura final? É feita uma análise dos métodos mais comumente utilizados para previsão de altura final e enfatizados os problemas de se levantarem, às vezes, falsas expectativas que acabam não se concretizando, com malefícios emocionais muitas vezes imprevisíveis. Há um consenso de que as previsões devem ser fornecidas à família com cautela e ressalvas, principalmente quando se propõem medicações que nem sempre vão garantir aumento de altura final.

There is a general parental concern about the final height of their kids. The consulting physician is usually faced with an uncomfortable situation, for which he/she usually does not have reliable tools to manage. The methods for final height prediction present problems and have been based on difficult parameters to be obtained, such as bone age. On the other hand, many therapeutic decisions are made taking into account the improvement on final height prediction, which can be misleading. Even in situations where a hormonal replacement may be needed to improve growth, how to evaluate the impact of such medication on final height? We analyze the methods most often employed to predict final height and emphasize the risks of false expectations raised on the base of such predictions. There is a consensus that we need to be cautious and clear to the families when proposing therapies said to improve the final height of their kids.

A tireoidite de Hashimoto (TH) é uma doença auto-imune considerada a principal causa de bócio e hipotireoidismo adquirido em crianças e adolescentes em áreas não endêmicas. Este estudo avaliou retrospectivamente 43 pacientes entre 1,1 e 17,6 anos com TH, 36 do sexo feminino e 7 do sexo masculino (proporção 5:1). Destes, 81% apresentavam bócio. Na avaliação inicial 37% dos pacientes eram eutireóideos (n=16), 28% apresentavam hipotireoidismo compensado (n=12), 26% hipotireoidismo descompensado (n=11) e 9% eram hipertireóideos (n=4). Anticorpo anti-tireoperoxidase esteve positivo em 75% dos casos e anti-tireoglobulina em 68%. Todos os pacientes com hipotireoidismo foram tratados com reposição de tiroxina. Apenas 3 pacientes entraram em remissão após o término da puberdade sugerindo que a evolução para remissão deve ser considerada e avaliada também após esta fase e periodicamente.

Hashimoto's thyroiditis (HT) is the autoimmune disorder considered the main etiology of goiter and acquired hypothyroidism among children and adolescents in non-endemic areas. This study evaluated retrospectively 43 patients aged 1.1 to 17.6 years with HT, 36 female and 7 male (proportion 5:1). Goiter was present in 81% of these patients. At the first appointment 37% of the patients were in euthyroid state (n=16), 28% in subclinical hypothyroid state (n=12), 26% in clinical hypothyroid state (n=11) and 9% in hyperthyroid state (n=4). Anti-thyroperoxidase antibody was positive in 75% of these patients and anti-thyroglobulin antibody in 68%. All hypothyroid patients were treated with thyroid hormone replacement. Only 3 patients entered in remission after puberty suggesting the importance of a periodic evaluation.

A hiperplasia congênita das supra-renais (HCSR) representa um grupo de doenças genéticas que comprometem a síntese de cortisol devida à deficiência em uma das enzimas responsáveis pela esteroidogênese supra-renal. Na deficiência da 21-hidroxilase (D21OH), responsável por mais de 90% dos casos de HCSR, a secreção androgênica supra-renal está aumentada. A forma clássica de D21OH é tratada com glicocorticóide, repondo-se mineralocorticóide quando necessário. O uso continuado de corticosteróides pode comprometer o crescimento através de diferentes mecanismos. Por outro lado, a excessiva secreção adrenocortical dos esteróides sexuais pode levar à redução do tempo de crescimento, tanto por aceleração da idade óssea quanto pela possibilidade de indução de puberdade precoce central. A combinação dos efeitos da corticoterapia e do excesso de esteróides sexuais sobre o crescimento faz com que as crianças com HCSR estejam sob risco de baixa estatura. Daí a importância da cuidadosa avaliação e monitorização do crescimento e da evolução puberal desses pacientes. Igualmente importante é o emprego de glicocorticóides com menor capacidade em suprimir o crescimento. Desse modo, acreditamos que a melhor opção terapêutica para crianças com HCSR é representada pela hidrocortisona ou acetato de cortisona, empregadas na dose fisiológica e administrando-se a maior dose pela manhã.

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) represents a group of genetic diseases where the synthesis of cortisol is compromised by deficiency in one of the enzymes involved in adrenal steroidogenesis. In CAH owing to 21-hydroxylase deficiency (21OHD), responsible for more than 90% of all cases, the adrenal androgen secretion is increased. The classic form of 21OHD is treated with glucocorticoids, and mineralocorticoid is replaced if necessary. The chronic use of corticosteroids may compromise growth by different means. Otherwise, the excessive adrenocortical secretion of sex steroids reduces the duration of growth, by both accelerating bone age and the possible induction of central precocious puberty. The associated effects of prolonged glucocorticoid therapy and excessive amounts of sex steroids upon growth render children with CAH specially at risk for short stature. Therefore their growth and pubertal evolution must be carefully evaluated and monitored. It is also important to use glucocorticoids with less growth suppressive potential. Thus, we believe that the best therapeutic option for children with CAH is the use of hydrocortisone ou cortisone acetate in physiologic doses, the larger dose given in the morning.

Objetivo: O carcinoma de tireóide é raro em crianças, e existem aspectos controversos sobre seu manejo. Este estudo foi realizado para avaliar aspectos diagnósticos e de seguimento destes pacientes. Métodos: Foi revisada retrospectivamente a evolução clínica de seis pacientes com carcinoma de tireóide, seguidos em Unidade de Endocrinologia Pediátrica nos últimos 17 anos. Resultados: Foram encontrados seis pacientes com carcinoma de tireóide, todos do sexo feminino, com idade de 4,5 a 12 anos. Nódulo tireoidiano esteve presente na avaliação inicial em todos os casos. A ultra-sonografia e cintilografia com 131I mostraram nódulo sólido e hipocaptante em quatro pacientes. Histologicamente, quatro eram carcinomas papilíferos, e dois foliculares. Todos foram submetidos à tireoidectomia total, sendo que quatro necessitaram também dose terapêutica de 131I devido a metástases e/ou resíduo tireoidiano. Conclusão: Nossos achados confirmaram a impressão clínica de que crianças e adolescentes com carcinoma tireoidiano têm um bom prognóstico, sem haver registro de óbito neste seguimento de até 17 anos. Estes dados estão de acordo com a literatura, que mostra baixa mortalidade nestes casos.

Objective: Thyroid carcinoma occurs rarely in children, and there are controversial aspects about its management. This study was carried out to evaluate diagnostic and follow-up aspects of these patients. Methods: The clinical courses of six patients with thyroid cancer followed in a Pediatric Endocrinology Unit for 17 years were retrospectively reviewed. Results:There were six females ranging in age from 4.5 to 12 years. At initial examination thyroid nodules were present in all cases. The ultrasonography and 131I scan showed solid and cold nodules in four patients. Histologically, four were papillary and two were follicular carcinomas. All of them underwent total thyroidectomy, four also had to do radioiodine therapy because of the presence of metastasis and/or thyroid remnants. Conclusion: Our findings support the notion that children and adolescents with thyroid carcinoma have a positive prognosis; no cases of death occurred after 17 years of follow-up. Our data are in agreement with the literature, which describes low mortality rates for these cases.

As ambigüidades genitais têm-se constituído em uma verdadeira emergência pediátrica e a adequada avaliação de cada caso pode evitar que o paciente seja criado num sexo inadequado, com interferência importante na sua saúde bio-psico-social. Os autores fazem uma abordagem da fisiopatologia da determinação gonadal, bem como dos mecanismos envolvidos na diferenciação sexual e fornecem elementos para o diagnóstico diferencial e conduta terapêutica.

Genital ambiguity is considered a pediatric emergency and the patients successful bio-psycho-social follow-up depends on the adequate and timely intervention early in life. The authors review the pathophysiology of gonadal determination and sexual differentiation, allowing the possibility of differential diagnosis and proper conduct.

Os autores revisam os vários fatores envolvidos no complexo processo de determinação gonadal, passando pelo já clássico SRY (fator de determinação testicular, no braço curto do cromossomo Y) e ressaltando os principais genes candidatos a participarem desta verdadeira "cascata" de determinação gonadal. Os genes candidatos se avolumam e têm mostrado os vários caminhos por que passa o processo-chave da diferenciação sexual, qual seja, a diferenciação de um testículo ou de um ovário. Genes localizados upstream em relação ao SRY (WT1, SF-1, DAX-1 e SOX9), suas interdependências e a ativação de promotores de outros genes, como o promotor do gene do hormônio anti-mülleriano são abordados neste artigo. Apesar de a lista de genes candidatos ter crescido, ainda restam muitas interrogações e ainda resta muito trabalho a ser desenvolvido para que se esclareça com maior precisão este passo crucial no mecanismo de diferenciação sexual.

This paper reviews the many steps involved in the complex process of gonadal differentiation, starting with the already "classic" SRY (sex-determining region on the Y chromosome) and highlighting the main candidate genes to this "cascade" of sexual determination. The number of candidate genes has grown showing the complexity involved in the path from a bipotential gonad to reach its destiny as a testis or as an ovary. We discuss the interdependency of the genes located upstream of SRY, such as WT1, SF-1, DAX-1, and SOX9, and how one gene can activate the promoter of other genes in the process (SF-1 + WT1 activate the promoter of AMH). Although the list of candidate genes has increased, many questions remain unanswered and a lot of work is still needed to clarify this complex step of sexual differentiation, namely, gonadal determination.