Hiperplasia adrenal congênita (HAC) é uma doença autossômica recessiva decorrente da alteração de enzimas que participam da síntese do cortisol. As manifestações podem ser causadas pela deficiência do cortisol e, em alguns casos, aldosterona e pelo acúmulo de precursores. O objetivo desta revisão é apresentar os mecanismos moleculares dos principais defeitos enzimáticos envolvidos na etiopatogênese da HAC. A deficiência da 21-hidroxilase (21OH) ocorre em 95% dos casos de HAC. Existem dois genes que codificam o P450c21: um ativo, CYP21, e um pseudogene CYP21P. Ambos são altamente homólogos (98%), o que favorece o emparelhamento desigual dos cromossomos homólogos durante a meiose, levando a duplicações e/ou deleções ou conversões desses genes. Adicionalmente, foram também descritas mutações de ponto, muitas delas presentes no pseudogene sugerindo microconversões. Mutações no gene CYP11B1 causam HAC por deficiência da 11beta-hidroxilase, forma esta que corresponde a 5% dos casos. Algumas mutações são recorrentes, situando-se principalmente entre os exons 6-8 que representaria uma área hot-spot no gene CYP11B1. A deficiência de 17-hidroxilase é causada por mutações no gene CYP17, que codificam uma proteína alterada, levando a deficiência total ou parcial de 17-hidroxilação e 17,20-liase ou deficiência isolada de 17,20-liase. Finalmente, deficiência de 3beta-HSD é causada por mutações no gene HSD3B2, que codifica a enzima 3beta-HSD tipo II e estas mutações têm sido associadas tanto com a forma clássica como com a forma não clássica da deficiência da 3beta-HSD.

Congenital adrenal hiperplasia (CAH) is a recessive autossomic disease caused by inherited defects in cortisol biosynthesis. The manifestations are caused both by the deficient synthesis of cortisol, and sometimes of aldosterone, and by accumulation of the precursor steroids. The objective of this review is to present the molecular mechanisms of the main enzymatic defects involved in the etiopathogenesis of CAH. Deficiency of 21-hydroxylase (21OH) accounts for more than 95% of all cases of CAH. The human genome contains two CYP genes: one active, CYP21, and a pseudogene, CYP21P. Both are highly homologous (98%), facilitating recombination events during meiosis, leading to duplication and/or deletion or conversion of these genes. Additionally, point mutations have also been described. Deficiency of 11beta-hydroxylase (11betaOH) is caused by mutations in the CYP11B1 gene, and accounts for 5% of all cases. Some mutations are recurrent, and mainly located on exons 6-8, which is considered a hot-spot area in CYP11B1 gene. Deficiency of 17alpha-hydroxylase (17OH) is caused by mutations in the CYP17 gene, producing a truncated or impaired protein. These mutations have been described in patients with combined deficiencies of 17OH and 17,20-lyase or with isolated 17,20-lyase. Finally, CAH caused by 3beta-HSD deficiency is the consequence of mutations in the gene HSD3B2 that encodes 3beta-HSD type II. In the classical form of the disease nonsense mutations, insertion and deletions have been described, while in non classical forms, mutations result in diminished enzyme affinity and loss of enzyme activity.

Hipertensão arterial não é privilégio de adultos. Além de causas renais e vasculares, doenças adrenocorticais ou correlatas devem ser consideradas na investigação da criança e adolescente hipertensos. O receptor mineralocortidóide (MC) pode ser ativado tanto por MC típicos como pelo cortisol, e mesmo funcionar de maneira autônoma, decorrente de distúrbio nos canais de sódio. Assim, hiperatividade MC (hipertensão, hipocalemia e supressão de renina) pode resultar do excesso de: (1) aldosterona, (2) deoxicorticosterona (DOC) e (3) cortisol. O primeiro grupo, denominado hiperaldosteronismo primário (HAP), inclui o adenoma, o carcinoma e a hiperplasia produtora de aldosterona, além de causa familiares: HA supressível por dexametasona (ou tipo I) e o tipo II. O segundo grupo engloba os tumores produtores tanto de DOC, como de andrógenos ou estrógenos, e a produção de DOC secundária ao excesso de ACTH (síndrome de Cushing, hiperplasia adrenal congênita por deficiência de 11beta- e 17alfa-hidroxilases e síndrome de resistência periférica ao cortisol). Na síndrome do excesso aparente de MC, cortisol age como um MC graças à deficiência congênita ou à inibição (pelo alcaçuz) da enzima 11beta-hidroxisteróide desidrogenase, responsável pela oxidação do cortisol em cortisona. Sódio e fluidos podem ser absorvidos nos túbulos renais de forma inapropriada, tanto na síndrome de Liddle (mutações ativadoras do gene do canal epitelial de sódio) como na de Arnold-Healy-Gordon (onde a hiperreabsorção de cloretos e sódio no túbulo renal impede a excreção de H+ e K+, produzindo hipertensão com acidose e hipercalemia). Todo este espectro de doenças adrenais hipertensivas, apesar de pouco prevalentes, deve ser lembrado com possível causa da hipertensão que pode ocorrer na infância e adolescência.

Arterial hypertension is not a privilege of adults. Besides renal and vascular causes, adrenocortical and correlated diseases must be considered when investigating a hypertensive child or adolescent. The mineralocorticoid (MC) receptor can be activated by typical MC as well as by cortisol, and even run autonomously, as a result of disturbances in the sodium channel. Thus, MC hyperactivity (hypertension, hypokalemia and renin suppression) may result from excess of: (1) aldosterone, (2) deoxycorticosterone (DOC), and (3) cortisol. The first group, called primary hyperaldosteronism (PHA), includes aldosterone-producing adenoma, carcinoma and hyperplasia, in addition to familial causes: dexamethasone suppressible HA (or type I) and type II familial PAH. The second group encompasses DOC-producing, as well as androgen- and estrogen-producing tumors, and ACTH-dependent DOC hypersecretion (Cushing’s syndrome, congenital adrenal hyperplasia due to 11beta- and 17alpha-hydroxylase deficiencies and the syndrome of peripheral cortisol resistance). In the syndrome of apparent MC excess, cortisol acts as the operating MC, due to congenital deficiency or licorice-induced enzymatic inhibition of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase, responsible for cortisol to cortisone oxidation. Sodium and fluids are inappropriately absorbed at the renal tubule, both in Liddle’s syndrome (activating mutations in the epithelial Na+ channel gene) and Arnold-Healy-Gordon’s syndrome (in which excess tubular chloride and sodium resorption impairs H+ and K+ excretion, producing hypertension with acidosis and hyperkalemia). Although not much prevalent, this wide spectrum of hypertensive adrenal diseases should be considered as the potential cause of childhood and adolescence hypertension.