Resumo Introdução A esquizofrenia é um transtorno mental grave. Embora alguns medicamentos antipsicóticos tenham demonstrado eficácia no tratamento de sintomas positivos, não há tratamento amplamente reconhecido para sintomas negativos, o que pode causar sofrimento e prejuízo significativos para pacientes com esquizofrenia. Aqui descrevemos a fundamentação teórica e o design do estudo STARTS (Schizophrenia TreAtment with electRic Transcranial Stimulation), um ensaio clínico destinado a testar a eficácia de um tratamento não farmacológico conhecido como estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) para tratar os sintomas negativos da esquizofrenia. Métodos O estudo STARTS foi concebido como um ensaio clínico randomizado, controlado por simulação, duplo-cego, avaliando a ETCC para o tratamento dos sintomas negativos da esquizofrenia. Cem pacientes serão incluídos e submetidos a 10 sessões de ETCC sobre o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (estimulação anódica) e a junção temporoparietal esquerda (estimulação catodal) durante 5 dias consecutivos. Os participantes serão avaliados através de testes clínicos e neuropsicológicos antes e após a intervenção. O desfecho primário é a mudança na pontuação da subescala negativa da Escala da Síndrome Positiva e Negativa (Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS]) ao longo do tempo e entre os grupos. Marcadores biológicos, incluindo neurotrofinas e interleucinas do sangue, polimorfismos genéticos e excitabilidade cortical motora, também serão avaliados. Resultados Os resultados clínicos fornecerão informações sobre a ETCC como um tratamento para os sintomas negativos da esquizofrenia, e a investigação dos biomarcadores contribuirá para uma melhor compreensão dos mecanismos de ação da ETCC. Conclusão Nossos resultados podem trazer uma nova técnica terapêutica para o tratamento dos sintomas negativos da esquizofrenia. Registro do ensaio clínico: ClinicalTrials.gov, NCT02535676.

Abstract Introduction Schizophrenia is a severe mental disorder. While some antipsychotic medications have demonstrated efficacy in treating positive symptoms, there is no widely recognized treatment for negative symptoms, which can cause significant distress and impairment for patients with schizophrenia. Here we describe the rationale and design of the STARTS study (Schizophrenia TreAtment with electRic Transcranial Stimulation), a clinical trial aimed to test the efficacy of a non-pharmacological treatment known as transcranial direct current stimulation (tDCS) for treating the negative symptoms of schizophrenia Methods The STARTS study is designed as a randomized, sham-controlled, double-blinded trial evaluating tDCS for the treatment of the negative symptoms of schizophrenia. One-hundred patients will be enrolled and submitted to 10 tDCS sessions over the left dorsolateral prefrontal cortex (anodal stimulation) and left temporoparietal junction (cathodal stimulation) over 5 consecutive days. Participants will be assessed using clinical and neuropsychological tests before and after the intervention. The primary outcome is change in the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) negative subscale score over time and across groups. Biological markers, including blood neurotrophins and interleukins, genetic polymorphisms, and motor cortical excitability, will also be assessed. Results The clinical results will provide insights about tDCS as a treatment for the negative symptoms of schizophrenia, and the biomarker investigation will contribute towards an improved understanding of the tDCS mechanisms of action. Conclusion Our results could introduce a novel therapeutic technique for the negative symptoms of schizophrenia. Clinical trial registration: ClinicalTrials.gov, NCT02535676 .

RESUMO CONTEXTO E OBJETIVO: Muitos pesquisadores têm sugerido que a aspirina previne enxaquecas. No entanto, a evidência não é clara. O objetivo deste estudo foi analisar as evidências disponíveis para os efeitos da aspirina como um profilático da enxaqueca. DESENHO E LOCAL: Revisão sistemática, realizada na Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Brasil, bem como na Universidade de São Paulo, Brasil. MÉTODOS: Foram realizadas buscas eletrônicas nas bases de dados MEDLINE/PubMed, Embase, WEB OF SCIENCE, Organização Mundial de Saúde, CENTRAL e OpenGrey. Nós buscamos manualmente estudos de intervenção publicados antes de abril de 2016, comparando efeitos da aspirina com um controle em adultos. Dois autores extraíram independentemente os dados de publicação, população recrutada, intervenção (dose de aspirina, acompanhamento e tratamento combinado) e os resultados principais (frequência, gravidade e duração da enxaqueca). Foi avaliada a qualidade dos estudos com a ferramenta da Cochrane para risco de viés. RESULTADOS: A nossa busca recuperou 1.098 referências, das quais 8 preencheram os critérios de seleção para esta revisão sistemática. A população total foi de 28,326 participantes (18-64 anos); a maioria (96%) de homens. A dosagem variou entre 50 a 650 mg/dia em todos os estudos. O risco de viés foi geralmente baixo ou pouco claro. O único desfecho para o qual a maioria dos estudos incluídos (6/8) relatou redução significativa foi a frequência de enxaqueca, que foi reduzida com uma dose de aspirina de pelo menos 325 mg/dia. CONCLUSÃO: A aspirina pode reduzir a frequência das enxaquecas; no entanto, a dosagem ideal não é clara.

ABSTRACT CONTEXT AND OBJECTIVE: Many researchers have suggested that aspirin prevents migraines. However, the evidence is unclear. The aim of this study was to analyze the available evidence on the effect of aspirin as a migraine prophylactic. DESIGN AND SETTING: Systematic review, conducted at the Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Brazil, and at the University of São Paulo, Brazil. METHODS: We performed electronic searches in the databases of MEDLINE/PubMed, Embase, WEB OF SCIENCE, the World Health Organization, CENTRAL and OpenGrey, and we also searched manually for interventional studies published before April 2016 that compared the effects of aspirin with a control, in adults. Two authors independently extracted data on the publication, population recruited, intervention (aspirin dosage, follow-up and combined treatment) and main outcomes (frequency, severity and duration of migraine). We evaluated the quality of the studies using the Cochrane risk-of-bias tool. RESULTS: Our search retrieved 1,098 references, of which 8 met the selection criteria for this systematic review. The total population was 28,326 participants (18-64 years old); most (96%) were men. The dosage varied from 50 to 650 mg/day across the studies. The risk of bias was generally low or unclear. The only outcome for which most of the studies included (6/8) reported a significant reduction was frequency of migraine, which was reduced at an aspirin dosage of at least 325 mg/day. CONCLUSION: Aspirin can reduce the frequency of migraines. However, the optimal dosage is unclear.

RESUMO CONTEXTO E OBJETIVO: Técnicas de neuromodulação para o tratamento do transtorno obsessivo compulsivo (TOC) vêm se expandindo com o melhor entendimento dos circuitos cerebrais envolvidos no transtorno. A estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), uma técnica não invasiva, vem sendo estudada como alternativa para o TOC resistente aos tratamentos convencionais. Descrevemos o desenho de um ensaio clínico utilizando a ETCC para o TOC e relatamos os desfechos de dois pacientes com TOC primário resistentes à terapia cognitivo-comportamental e aos inibidores seletivos de recaptura da serotonina, que receberam ETCC de modo aberto durante a fase de treino dos procedimentos do estudo. TIPO DE ESTUDO E LOCAL: Descrição metodológica de um ensaio clínico utilizando ETCC para o TOC resistente num hospital universitário e relato de dois casos. MÉTODOS: O estudo proposto é randomizado, controlado por sham e duplo-cego. 44 pacientes serão randomizados para intervenção ativa ou simulada (sham ). A intervenção ativa consiste em aplicar uma corrente elétrica de 2 mA, com cátodo posicionado na região correspondente à área cortical motora suplementar (bilateralmente) e ânodo posicionado no deltoide. Desfecho primário: redução do escore inicial da escala YBOCS (Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale) ao final da quarta semana. Desfechos secundários: sintomas depressivos e ansiosos. Marcadores genéticos, excitabilidade cortical e performance em testes neurocognitivos serão investigados. RESULTADOS: O primeiro paciente apresentou melhora significativa, enquanto o segundo permaneceu sintomático ao término das quatro semanas e após seis meses. A ETCC foi bem tolerada. CONCLUSÃO: A ETCC para o tratamento do TOC resistente merece ensaios clínicos randomizados que testem sua efetividade.

ABSTRACT CONTEXT AND OBJECTIVE: Neuromodulation techniques for treating obsessive-compulsive disorder (OCD) have expanded through greater understanding of the brain circuits involved in this disorder. Transcranial direct current stimulation (tDCS), a non-invasive technique, has been studied as an alternative for treatment-resistant OCD. We describe the design of a clinical trial using tDCS for OCD and report on the outcomes from two patients with primary OCD who were resistant to cognitive-behavioral therapy and to selective serotonin reuptake inhibitors, and who received tDCS in an open manner during the training phase for the study procedures. DESIGN AND SETTING: Methodological description of a clinical trial using tDCS for treatment-resistant OCD at a university hospital; and a report on two cases. METHODS: The proposed study is randomized, sham-controlled and double-blind. Forty-four patients will be randomized to either active or sham intervention. The active intervention consists of applying an electric current of 2 mA, with the cathode positioned in the region corresponding to the supplementary motor cortex (bilaterally) and the anode positioned in the deltoid. The primary outcome will be the reduction in baseline YBOCS (Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale) score at the end of week 4. The secondary outcomes will be depression and anxiety symptoms. Genetic markers, cortical excitability and neurocognitive performance will be investigated. RESULTS: The first patient showed significant improvement, whereas the second remained symptomatic after four weeks and after six months. tDCS was well tolerated. CONCLUSION: tDCS for treatment-resistant OCD merits randomized controlled trials that test its effectiveness.

CONTEXTO E OBJETIVO: O transtorno depressivo maior (TDM) é uma condição psiquiátrica comum, tratada com medicamentos antidepressivos, os quais são limitados devido à refratariedade e efeitos adversos. Descrevemos o racional e o desenho do Estudo Clínico Escitalopram versus Eletroterapia no Tratamento da Depressão (ELECT-TDCS), que investiga um tratamento não farmacológico, conhecido como estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC).DESENHO E LOCAL: Ensaio de fase III, randomizado, de não inferioridade, de três braços, placebo-controlado, em execução em São Paulo, Brasil.MÉTODOS: O estudo compara a eficácia da ETCC ativa/pílula placebo, ETCC simulada/escitalopram 20 mg/dia e ETCC simulada/pílula placebo durante 10 semanas, randomizando 240 pacientes em uma proporção 3:3:2, respectivamente. O objetivo principal é demostrar que a ETCC não é inferior ao escitalopram com uma margem de não inferioridade de pelo menos 50% do efeito de escitalopram em relação ao placebo. Como objetivos secundários, investigamos biomarcadores como polimorfismos genéticos, marcadores séricos, excitabilidade cortical motora, variabilidade da frequência cardíaca e neuroimagem.RESULTADOS: Provar que ETCC é igualmente eficaz a antidepressivos teria um tremendo impacto na psiquiatria clínica, uma vez que a ETCC é praticamente isenta de efeitos adversos. Sua facilidade de uso, portabilidade e preço baixo são outras características atraentes para uso na atenção primária e secundária de saúde. A investigação multimodal de biomarcadores também contribuirá para a compreensão dos mecanismos de ação antidepressivos da ETCC.CONCLUSÃO: Os nossos resultados podem introduzir uma nova técnica no arsenal terapêutico do tratamento da depressão.

CONTEXT AND OBJECTIVE: Major depressive disorder (MDD) is a common psychiatric condition, mostly treated with antidepressant drugs, which are limited due to refractoriness and adverse effects. We describe the study rationale and design of ELECT-TDCS (Escitalopram versus Electric Current Therapy for Treating Depression Clinical Study), which is investigating a non-pharmacological treatment known as transcranial direct current stimulation (tDCS).DESIGN AND SETTING: Phase-III, randomized, non-inferiority, triple-arm, placebo-controlled study, ongoing in São Paulo, Brazil.METHODS: ELECT-TDCS compares the efficacy of active tDCS/placebo pill, sham tDCS/escitalopram 20 mg/day and sham tDCS/placebo pill, for ten weeks, randomizing 240 patients in a 3:3:2 ratio, respectively. Our primary aim is to show that tDCS is not inferior to escitalopram with a non-inferiority margin of at least 50% of the escitalopram effect, in relation to placebo. As secondary aims, we investigate several biomarkers such as genetic polymorphisms, neurotrophin serum markers, motor cortical excitability, heart rate variability and neuroimaging.RESULTS: Proving that tDCS is similarly effective to antidepressants would have a tremendous impact on clinical psychiatry, since tDCS is virtually devoid of adverse effects. Its ease of use, portability and low price are further compelling characteristics for its use in primary and secondary healthcare. Multimodal investigation of biomarkers will also contribute towards understanding the antidepressant mechanisms of action of tDCS.CONCLUSION: Our results have the potential to introduce a novel technique to the therapeutic arsenal of treatments for depression.

Contexto : A estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) é uma nova intervenção não farmacológica investigada como tratamento no transtorno depressivo maior (TDM). Objetivo : Apresentar uma revisão atualizada da ETCC no TDM. Método : Revisão sistemática no banco de dados Medline/PubMed e outros de todos os estudos clínicos publicados avaliando a eficácia da ETCC no TDM, da primeira data disponível a dezembro/2013. Resultados : De 55 artigos, 24 foram incluídos, sendo 6 estudos abertos; 8 ensaios clínicos randomizados, duplo-cego, placebo controlados; 2 estudos de seguimento; 2 metanálises e 6 relatos de caso. Observa-se uma melhora de 20-40% nos sintomas depressivos, sendo ligeiramente maior nos estudos abertos. Entre os ensaios controlados, 5 demonstraram eficácia da técnica. As metanálises divergiram quanto aos resultados, mostrando presença e ausência de eficácia e ausência da ETCC. Porém, nenhuma incluiu o estudo de Brunoni et al. (2013), que representa quase 50% da população estudada. Estudos abertos e relatos de caso também investigaram o uso da ETCC na depressão bipolar, na depressão pós-AVC e usaram variações nos parâmetros de estimulação. Conclusões : A ETCC é uma técnica promissora no tratamento da TDM. Evidências definitivas devem estar disponíveis nos próximos anos, com a divulgação de resultados de grandes ensaios clínicos em andamento.

Background : Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a novel non-pharmacological intervention being investigated for the treatment of major depressive disorder (MDD). Objective : To perform an updated review of tDCS for MDD. Method : Systematic review in Medline/PubMed and other databases of all clinical studies evaluating the clinical efficacy of tDCS in MDD, from the first date available to December/2013. Results : Out of 55 articles, 24 were included, being 6 open-label studies; 8 randomized, double-blind, sham-controlled trials; 2 follow-up studies; 2 meta-analyses and 6 case reports. We observed an improvement of 20-40% in depressive symptoms, being slightly better in open studies. Five randomized clinical trials displayed positive results. The meta-analyses presented mixed results; although none included the study of Brunoni et al. (2013) that represents almost 50% of the evaluated sample. Open-label studies and case reports also investigated tDCS in bipolar depression, post-stroke depression and employed different parameters of stimulation. Discussion : TDCS is a novel, promising treatment for MDD. Definite evidence from large, ongoing clinical trials will be available in the next years.

O avanço tecnológico das últimas décadas tem proporcionado o uso eficaz de técnicas não-invasivas na neuromodulação cerebral. Atualmente, as principais técnicas de neuromodulação são a estimulação magnética transcraniana (EMT) e a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC). Por meio de revisão da literatura, o presente estudo aborda: a) história da estimulação cerebral; b) mecanismos de ação estudados através da neurofisiologia motora, farmacologia, neuroimagem e animais experimentais; c) perspectivas de aplicações da estimulação cerebral para promoção da saúde e melhoria do desempenho físico, incluindo o controle autonômico cardíaco e hipotensão pós-exercício, o controle de apetite e a modulação da fadiga e desempenho físico; e d) aspectos de segurança referentes ao uso da ETCC. Dessa forma, a ETCC parece ser uma técnica efetiva e segura para modular a função cerebral e podemos vislumbrar algumas perspectivas de aplicação no âmbito da ingestão alimentar, saúde cardiovascular e desempenho físico.

The technological advances of the last decades have provided the effective use of noninvasive techniques in neuromodulation with concomitant health benefits. Currently, the main neuromodulation techniques are transcranial magnetic stimulation (TMS) and transcranial direct current stimulation (tDCS). Through literature review, this study addresses the a) history of brain stimulation and the b) mechanisms of action studied by motor neurophysiology, pharmacology, neuroimaging, and experimental animals. Moreover, it is presented the c) perspectives for applications of brain stimulation for promoting health and improving physical performance, including cardiac autonomic control and post-exercise hypotension, control and modulation of appetite, fatigue and physical performance. Finally, we describe d) the security aspects related to the use of tDCS. Thus, tDCS seems to be an effective and safe technique to modulate brain function and suggests some application associated to food intake, cardiovascular health and physical performance.

O uso de técnicas de neuromodulação para o tratamento do transtorno depressivo maior (TDM) tem despertado um renovado interesse nos últimos anos com o desenvolvimento de outras intervenções não-farmacólogicas além da eletroconvulsoterapia (ECT), como a estimulação magnética transcraniana (EMT), a estimulação transcraniana por corrente continua (ETCC), a estimulação cerebral profunda (DBS) e a estimulação de nervo vago (VNS). MÉTODO: Nós organizamos um grupo de trabalho com vários pesquisadores para discutir os avanços recentes e os principais desafios para o uso da neuromodulação no tratamento do TDM. RESULTADOS: O estado-da-arte da neuromodulação foi revisado e discutido em quatro seções: [1] epidemiologia e fisiopatologia do TDM; [2] uma revisão das técnicas de neuromodulação; [3] o uso das técnicas de neuromodulação na depressão que ocorre associada ou em virtude de condições não-psiquiátricas; [4] os principais desafios da pesquisa na neuromodulação e alternativas para superá-los. DISCUSSÃO: ECT é o tratamento de primeira linha para depressão grave. EMT e ETCC são estratégias com um perfil benigno de efeitos adversos; contudo, enquanto os efeitos da EMT são comparáveis ao das drogas antidepressivas para o tratamento da TDM, a eficácia da ETCC ainda precisa ser estabelecida por mais pesquisas clínicas. DBS e VNS são intervenções invasivas com um papel possível para a depressão refratária. Em resumo, TDM é uma condição crônica, incapacitante e de alta prevalência; portanto na prática clínica todas as opções de tratamento possíveis, incluindo as farmacológicas e não-farmacológicas, devem ser consideradas.

The use of neuromodulation as a treatment for major depressive disorder (MDD) has recently attracted renewed interest due to development of other non-pharmacological therapies besides electroconvulsive therapy (ECT) such as transcranial magnetic stimulation (TMS), transcranial direct current stimulation (tDCS), deep brain stimulation (DBS), and vagus nerve stimulation (VNS). METHOD: We convened a working group of researchers to discuss the updates and key challenges of neuromodulation use for the treatment of MDD. RESULTS: The state-of-art of neuromodulation techniques was reviewed and discussed in four sections: [1] epidemiology and pathophysiology of MDD; [2] a comprehensive overview of the neuromodulation techniques; [3] using neuromodulation techniques in MDD associated with non-psychiatric conditions; [4] the main challenges of neuromodulation research and alternatives to overcome them. DISCUSSION: ECT is the first-line treatment for severe depression. TMS and tDCS are strategies with a relative benign profile of side effects; however, while TMS effects are comparable to antidepressant drugs for treating MDD; further research is needed to establish the role of tDCS. DBS and VNS are invasive strategies with a possible role in treatment-resistant depression. In summary, MDD is a chronic and incapacitating condition with a high prevalence; therefore clinicians should consider all the treatment options including invasive and non-invasive neuromodulation approaches.

CONTEXTO E OBJETIVOS: A quantificação dos sinais do exame clínico como a presença de descoramento sugerindo anemia é um passo fundamental para o diagnóstico clínico. Avaliar dois métodos para o diagnóstico de anemia realizados por meio do exame físico-método de cruzes (+,++,+++,++++) e método de estimativa do valor de hemoglobina feito pelo médico ou estudante de medicina. Verificar se a acurácia desses métodos se relaciona com a experiência clínica. TIPO DE ESTUDO E LOCAL: 44 médicos assistentes, residentes e estudantes de medicina selecionados de forma aleatória completaram o exame clínico de cinco pacientes com anemia leve a grave. MÉTODOS: Os examinadores utilizaram o método das cruzes em quatro níveis e, também estimaram o nível da hemoglobina. Ambos os métodos foram comparados com a hemoglobina medida (padrão-ouro). RESULTADOS: O valor estimado da hemoglobina se correlacionou melhor com a hemoglobina aferida por método automático do que a avaliação realizada pelo método das cruzes para as comparações realizadas entre médicos assistentes, residentes e alunos (coeficiente de correlação de Spearman respectivamente de 1,0, 1,0 e 0,9 para hemoglobina estimada e - 0,8, - 0,8 e - 0,7 para o método das cruzes). Não houve nenhuma diferença no valor estimado de hemoglobina entre os médicos assistentes, os residentes e os alunos. Entretanto, a correlação entre o valor estimado da hemoglobina e o método das cruzes somente foi positiva para os médicos assistentes, sugerindo algum tipo de melhora na avaliação da presença de anemia com a experiência clínica (p = 0,04). CONCLUSÕES: Este estudo mostrou que a estimativa do valor da hemoglobina pelo exame físico apresenta maior acurácia do que a avaliação pelo método de cruzes, considerando-se a medida automática de hemoglobina como padrão-ouro. A experiência clínica não melhora o diagnóstico de anemia.

CONTEXT AND OBJECTIVES: Quantification of clinical signs such as the presence or absence of pallor at clinical examination is a key step for making diagnoses. The aim was, firstly, to evaluate two methods for anemia diagnosis by physical examination: four-level evaluation (crosses method: +/++/+++/++++) and estimated hemoglobin values, both performed by medical students and staff physicians; and secondly, to investigate whether there was any improvement in assessment accuracy according to the number of years in clinical practice. DESIGN AND SETTING: Forty-four randomly selected physicians and medical students in a tertiary care teaching hospital completed a physical examination on five patients with mild to severe anemia. METHODS: The observers used four-level evaluation and also predicted the hemoglobin level. Both methods were compared with the real hemoglobin value as the gold standard. RESULTS: The mean estimated hemoglobin value correlated better with the real hemoglobin values than did the four-level evaluation method, for attending physicians, residents and students (Spearman's correlation coefficients, respectively: 1.0, 1.0 and 0.9 for guessed hemoglobin and -0.8, -0.8 and -0.7 for the four-level evaluation method). There were no differences in the mean "guessed" hemoglobin values from attending physicians, residents and students. However, the correlation between guessed hemoglobin value and the four-level method was positive for attending physicians, thus suggesting some kind of improvement with time (p = 0.04). CONCLUSIONS: This study showed that estimated hemoglobin was more accurate than evaluation by the four-level method. The number of years in clinical practice did not improve the accuracy of clinical examination for anemia.